4种评分系统预测肝细胞癌患者经肝动脉化疗栓塞术后肝衰竭的价值*

谢雪焜 王宗玉 陈欣欣 陈一贞 黄静 王焕 林栋毅 龙沛雲 陈闯

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是中国最常见的恶性肿瘤之一，根据2018年全球癌症统计数据显示[1]，肝细胞癌发病率在恶性肿瘤中排第6位，是第4大癌症死因。中国肝细胞癌的发病率和死亡率呈逐年上升的趋势，全球肿瘤流行病学统计数据显示中国肝细胞癌的发生率占全球的50%[2]，防治形势较为严峻。

虽然手术是HCC患者的首选治疗手段[3]，然而大多数患者发现时已处于中晚期，经肝动脉化疗栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是较为安全有效的治疗手段[4]。但由于栓塞次数增多、化疗药物毒性等作用可导致肝功能受损[5]，当HCC患者合并肝硬化等疾病自身肝功能储备较差时，术后肝功能迅速恶化，严重时可能出现慢性加急性肝衰竭（acute-onchronic liver failture，ACLF）。ACLF是在慢性肝病基础上发生（通常≤4周）的急性肝功能衰竭失代偿性疾病[6]，其作为TACE术后的并发症，由于进展迅速、短期病死率高[7]，不利于TACE术后患者的预后。因此有效评估HCC患者TACE术前肝脏功能衰竭发生风险对改善其预后及提高生存质量具有指导意义。ALBI、CTP、MELD、MELD-Na评分均为临床普遍认可的评价肝功能的重要指标[8-11]，目前TACE术后肝衰竭的预测模型的相关报道很少。因此，本研究旨在通过比较上述常用4种模型的预测价值，有助于HCC患者择优选取临床治疗方式，减少TACE术后ACLF的发生率。

1 材料与方法

1.1 病例资料

收集2013年10月至2015年10月在广西医科大学附属肿瘤医院接受TACE治疗的774例HCC患者，纳入711例，排除63例。纳入标准：1）符合《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》的临床诊断及病理诊断标准确诊为HCC；2）有乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎的慢性肝炎病史；3）肝功能Child-Pugh分级A～B级；4）部分患者如巴塞罗那（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）A期患者可以手术切除，但由于其他原因（如高龄、严重肝硬化、不能耐受外科麻醉等）不可或不愿行手术治疗；5）部分BCLC D期患者有血管侵犯及远处转移，不愿接受系统化疗、免疫治疗等药物治疗，通过TACE治疗可以控制肿瘤生长从而临床获益；6）预计生存期≥3个月；7）患者配合随访，依从性好。排除标准：1）TACE治疗前已经接受过手术以外其他治疗（消融、放射、化疗等）的患者；2）合并其他恶性肿瘤、血液系统疾病及其他严重影响生命的基础疾病；3）合并药物性肝炎、酒精性肝病、胆汁性肝病、自身免疫性肝病的患者；4）肝功能严重受损（包括难治性腹水、严重黄疸等），Child-Pugh分级为C级的患者；5）心、肺、肾功能严重障碍，恶病质或多器官功能衰竭；6）妊娠妇女；7）术前实验室检查及临床基线资料不完善；8）随访资料不全或失访。

收集患者临床资料，包括年龄、性别、乙型病毒性肝炎（乙肝）病史、丙型病毒性肝炎（丙肝）病史、手术史、肝硬化病史、BCLC分期、TACE用药方案、栓塞材料类型、血常规、肝功能指标、肿瘤学标志物、凝血功能、HBV 标志物、肾功能指标、肿瘤特征、腹水、血管侵犯等。Child-Pugh评分[8]包括总胆红素、凝血酶原时间、白蛋白、腹水、肝性脑病5项指标，根据疾病严重程度计算并相加后的结果可分为3级，其中A级为5～6分，B级为7～9分，C级为10～12 分；ALBI评分计算公式[9]：ALBI=0.66×log10[总胆红素（μmol/L）]-0.085×[白蛋白（g/L）；MELD评分计算公式[10]：MELD=9.6×loge[肌酐（mg/dL）]+3.8×loge[胆红素（mg/dL）]+11.2×loge（国际化标准比值）+6.4×病因（病因：胆汁淤滞性和酒精性肝硬化为0，病毒等其他原因肝硬化为1）。MELD-Na评分计算公式[11]为：MELD-Na=MELD+1.59×[135-Na（mmol/L）]（若Na＞135 mmol/L，则按135mmol/L计算；若＜125 mmol/L，则按125 mmol/L计算）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 术前行影像学检查明确肿瘤位置、数目、大小及血管供应关系后，患者取仰卧位，腹股沟及会阴部消毒、铺巾、局部浸润麻醉，采用Seldinger 技术经皮穿刺股动脉（穿刺点一般选择腹股沟韧带下1.0～1.5 cm，股动脉搏动明显处），利用短导丝置入导管鞘，将导管插至肿瘤供血动脉进行动脉造影，以适当的速度灌注抗癌药物或联合明胶海绵微粒、碘化油等进行个体化栓塞治疗，从而使肿瘤因供血减少或中断发生缩小、坏死[12]。

1.2.2 评估及随访 患者TACE治疗后1个月内进行随访，常规检测血常规、肝肾功能、甲胎蛋白、影像学检查等项目，根据检查结果、临床症状评估患者术后4 周内肝功能变化及相关并发症，判断有无出现ACLF。ACLF根据《肝衰竭诊治指南（2018版）》进行定义：在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征。患者黄疸迅速加深，血清TBil≥10×ULN 或每日上升≥17.1 μmol/L；有出血表现，PTA≥40%（或INR≥1.5），即可视为ACLF。根据不同慢性肝病基础分为3型，A型：在慢性非肝硬化肝病基础上发生的ACLF；B型：在代偿期肝硬化基础上发生的ACLF，通常在4周内发生；C型：在失代偿期肝硬化基础上发生的ACLF。

1.3 统计学分析

采用SPSS 25.0软件进行统计学分析。计量资料以中位数（下4分位数，上4分位数）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以频数、百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用Logistic回归分析确定有统计学意义的因素，受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic，ROC曲线）确定4种评分系统的曲线下面积（area under curve，AUC），根据Youden指数计算出最佳截断值（cut-off）、敏感度、特异度。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床特征

本次研究纳入711例患者，其中男性628例（88.3%），女性83例（11.7%），年龄20～82岁，平均（49±10.6）岁。有乙肝病毒性肝炎病史709例（99.8%），丙肝病毒性肝炎病史7例（1.0%）；肝硬化494例（69.5%），其中代偿性肝硬化者79例（11.1%），失代偿性肝硬化者415例（58.4%）。共有34例4周内发生了ACLF（4.8%），其中A型6例（0.7%），B型5例（0.4%），C型25例（3.5%）。无失访患者，失访率为0（表1）。

表1 711例TACE治疗HCC患者的临床特征及发生ACLF的单因素分析

2.2 ACLF与HCC患者临床特征的相关性分析

以有无发生ACLF 作为因变量，二分类自变量（性别、乙肝病史、丙肝病史、手术史、血管侵犯、腹水、肿瘤数目、肝性脑病、HBV-DNA、Child-Pugh评分数值）赋值为“有=1，无=0”，多分类自变量（栓塞材料、肝硬化病史、不同TACE用药方案、BCLC分期）按各分类均赋值为“1、2、3、4……”，单因素分析结果显示TACE术前有无手术、腹水、丙肝病史、血管侵犯、BCLC分期、淋巴细胞、中性粒细胞/淋巴细胞比值、总胆红素、白蛋白、前白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、血清钠、Child-Pugh分级、ALBI、MELD及MELDNa评分均与ACLF显著相关（P＜0.05，表1）。

表1 711例TACE治疗HCC患者的临床特征及发生ACLF的单因素分析（续表1）

表1 711例TACE治疗HCC患者的临床特征资料及发生ACLF的单因素分析（续表1）

为避免共线性，在Child-Pugh、ALBI、MELD及MELD-Na评分4种模型中，对上述具有统计学意义的指标采用多因素Logistic 回归分析，变量赋值方法同上述。结果提示Child-Pugh、ALBI、MELD及MELD-Na评分均与ACLF密切相关，说明4种评分模型均可作为ACLF的独立预测指标（均P＜0.01，表2）。

表2 711例TACE治疗HCC患者发生ACLF的多因素分析

2.3 比较4种评分模型对ACLF预测的能力

以患者是否发生ACLF为指标绘制4种评分模型的ROC曲线，结果显示：ALBI评分曲线下面积为0.748（95%CI：0.661～0.835，P＜0.001），cut-off值为-2.29时，Youden指数最大，灵敏度为73.5%，特异性为72.2%；Child-Pugh评分曲线下面积为0.708（95%CI：0.607～0.809，P＜0.001），cut-off值为5.5时，Youden指数最大，灵敏度为70.6%，特异性为60.3%；MELD评分曲线下面积为0.718（95%CI：0.632～0.805，P＜0.001），cut-off值为8.08时，Youden 指数最大，灵敏度为67.6%，特异性为66.5%；MELD-Na评分曲线下面积为0.699（95%CI：0.613～0.785，P＜0.001），cut-off值为8.08时，Youden指数最大，灵敏度为67.6%，特异性为64.0%（图1）。

图1 4种评分系统预测ACLF的ROC曲线

2.4 4种评分模型与不同分型ACLF的发生率之间关系

不同分型ACLF根据各个评分的cut-off值分组，比较在711例患者中的发病率。Child-Pugh评分＞5.5时，患者经TACE术后ACLF的总发病率及ACLF C型发生率明显高于该评分≤5.5组的患者（P＜0.001）；ALBI评分＞-2.29 分时，患者经TACE术后ACLF的总发病率及ACLFC型发生率明显高于该评分≤-2.29分的患者（P＜0.001）；MELD评分＞8.08 分时，患者经TACE术后ACLF的总发病率及ACLF C型发生率明显著高于该评分≤8.08分的患者（P＜0.001）；MELD-Na评分＞8.08 分时，患者经TACE术后ACLF的总发病率及ACLF C型发生率明显高于该评分≤8.08分的患者（P＜0.001）；然而ACLF A型、ACLF B型的发病率两组间差异均无统计学意义（P=0.061、P=1.000，图2）。

图2 711例患者中不同型ACLF的发病率比较

3 讨论

TACE可有效提高晚期HCC患者的生存率[3，13]，但TACE 治疗后的并发症，包括栓塞后综合征、胃肠道反应、急性肝衰竭和急性肾衰竭等[14]对患者的生活质量及预后产生不良的影响。相关研究报道[15-16]均提示肝衰竭为TACE术后患者预后不良的严重并发症之一。一项研究在长期随访98例TACE 治疗的腹水患者中，17例（17.3%）发生TACE术后肝衰竭，其中16例（94.1%）在1年内发生死亡[17]。多数HCC患者存在慢性肝病基础，如HBV、酒精性肝病、HCV等，其中HBV感染是中国发生ACLF的主要病因，因此术前准确评估肝功能是降低TACE 治疗后肝衰竭发生的重要手段。CTP、MELD和MELD-Na评分普遍应用于临床评估肝病患者的预后，而多数研究[18-19]显示ALBI评分在某些肝病中具有更优的预测能力。因此探讨4种评分模型在TACE术后ACLF的评估应用中具有一定的临床价值。

通过数据分析表明，Child-Pugh、ALBI、MELD及MELD-Na评分均与TACE术后ACLF的发生显著相关（均P＜0.05）。研究发现[20]，总胆红素是TACE术后发生ACLF的独立预测因素，本研究4种评分系统都包含总胆红素指标，差异均具有统计学意义，提示腹水、总胆红素水平升高的患者在TACE术后发生ACLF的风险较高，与上述研究[17，20]结果相符。有报道表明[21]，ALBI分级对HCC患者TACE术后发生ACLF 提供良好的预测效果，此次分析ROC曲线结果，ALBI 在4种评分系统中也显示出优于CTP、MELD、MELD-Na评分的预测效能，这可能与ALBI评分指标基于大样本临床数据分析从而可靠性、客观性较强有关。Child-Pugh评分为最常用的临床评价体系，图1 中CTP评分的AUC 低于ALBI和MELD评分，高于MELD-Na评分，诊断价值中等，与MELD评分相比，MELD评分采用客观可靠的参数，包括胆红素、INR、血肌酐，而其包括了腹水、肝性脑病主观指标，存在缺陷。研究中患者仅197例（25.5%）出现腹水，1例（0.1%）出现肝性脑病，大多数患者晚期才出现这些高危因素，因此降低了Child-Pugh评分评估早期HCC患者术前肝功能的精确性。此外，MELD评分考虑了肌酐肾功能指标，尽管MELD-Na评分的诊断在3种评分系统中预测效能最低，但是大多失代偿性肝硬化患者血钠水平较低[22]，这2种评分均考虑了肾功能指标，对早期肾功能障碍的HCC患者有一定潜在的预测价值。虽然ALBI评分的诊断能力有限，但敏感度、特异度均高于其他3种评分系统，Child-pugh评分的敏感度高于MELD和MELD-Na评分，然而MLED和MELD-Na评分的特异度却高于Child-Pugh评分，因此4种评分模型均具有一定的诊断价值，但需结合临床实际，如在采用敏感度较高的评分指标初筛TACE术后有可能发生肝衰竭的患者，为了准确甄别ACLF患者，可采用特异度较高的评分指标进一步确诊。

有研究提示[23]，TACE术后肝衰竭的发生率可能与基础肝功能状态有关，本文结果显示，ACLF的发病率和严重程度随着4种评分系统升高而上升，患者分型大多数为ACLF C型，提示随着4种评分指标的分值越高，有失代偿性肝硬化基础或肝功能严重受损的HCC患者在TACE 治疗后发生ACLF可能性较大，应慎重考虑TACE 治疗，重视治疗前后的临床观察及护理。ACLF A型与ACLF B型两组间差异均无统计学意义（均P＞0.05），说明与4种评分指标的关联性较小，但ACLF A型发生率仅为0.8%，ACLF B型发生率仅为0.4%，不排除样本量过少从而影响研究结果引起偏倚，亟需进一步在大样本多中心的研究中探讨。

综上所述，4种预测模型中，ALBI评分对TACE治疗HCC患者ACLF的预测精准度最高，CTP评分其次，MELD和MELD-Na评分预测价值较低。本研究仅限于小样本、单中心的回顾性分析，大多数患者有HBV 慢性病史及合并失代偿性肝硬化，不排除病因性质对研究结果的影响而产生偏倚，仍需前瞻性研究进一步加以证实。