南宁市1133例胎儿α-地中海贫血基因型分布及其对妊娠结局影响

李江恒 蒋武 言京礼 黄永全 周利锴

南宁市妇幼保健院妇幼健康和计划生育服务部（南宁530022）

α-地中海贫血（α-地贫）是由于α珠蛋白基因发生缺失或突变而引起的以α珠蛋白链合成障碍为特征的常染色体隐性遗传病［1］。α-地贫在临床上分为静止型、轻型、中间型和重型四种类型，其中静止型α-地贫患者血红蛋白（Hb）可正常，一般无临床症状；轻型α-地贫患者会出现轻微的小细胞低色素性贫血，可有疲劳或头晕症状；中间型α-地贫患者将出现轻到中度的小细胞低色素性贫血或血红蛋白H 病（HbH 病）；重型α-地贫将导致Bart′s 水肿胎儿，胎儿容易出现严重宫内缺氧或宫内死亡［2］。α-地贫在我国南方高发，其中以广西和广东发病率最高，α-地贫基因携带率分别高达14.13%和9.46%［3］，是我国南方地区的重大公共卫生问题。目前，大部分研究显示父母一方或双方携带地贫基因可增加早产、低出生体质量等不良妊娠结局的风险［4-8］，而对于胎儿是否携带地贫基因对不良妊娠结局影响的研究却较少。本研究将探讨胎儿α-地贫基因型分布及其对母亲妊娠结局的影响，为减少不良妊娠结局、提高人口出生质量提供科学依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象2016年1月至2018年12月在广西医科大学第一附属医院、广西壮族自治区人民医院、南宁市妇幼保健院和南宁市第二人民医院等产前诊断机构进行产前地贫基因检测的胎儿，共1 133 例。从中选取经过产前诊断为正常和静止型α-地贫的胎儿作为对照组，轻型α-地贫胎儿作为轻型地贫组，重型、中间型α-地贫胎儿作为中重型地贫组。胎儿α-地贫产前基因型资料以及胎儿母亲临床特征和妊娠结局数据主要来源于广西人口健康信息业务应用平台中的桂妇儿健康服务信息管理系统数据库。纳入标准：（1）胎儿母亲罹患轻型α-地贫，胎儿父亲为α-地贫基因携带者；（2）胎儿母亲有明确的妊娠结局资料。排除标准：（1）胎儿父母一方或双方为α复合β地贫基因携带者；（2）胎儿母亲年龄、民族、孕次、产次等临床资料记录不完整、内容缺失；（3）双胎或多胎妊娠分娩；（4）胎儿母亲孕前患有其他疾病，如糖尿病、心脏病、慢性高血压等。本研究通过南宁市妇幼保健院伦理委员会批准，并征得患者知情同意。

1.2 观察指标观察指标包括：（1）胎儿α-地贫产前基因型资料；（2）胎儿母亲人口学指标：年龄、民族、孕次、产次、体质量指数（BMI）、血红蛋白、产前诊断孕周、取样方法等；（3）妊娠结局资料：终止妊娠、剖宫产、早产（28周≤孕周＜37周）以及新生儿出生身长、出生体质量、低出生体重儿（体质量＜2 500 g）、巨大儿（体质量≥4 000 g）、Apgar评分及围产期死亡（妊娠20孕周后宫内死胎或出生7 d内死亡）等。

1.3 统计学方法采用SPSS 17.0 软件对数据进行整理和分析。计量资料以（）表示，组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用SNK检验（Student-Newman-Keuls 法）；计数资料用频数表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法，组间两两比较采用χ2分割法；多因素分析采用二分类反应变量的非条件Logistic 回归。所有分析采用双侧检验，取a=0.05，a′=a/3=0.05/3 ≈0.02，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 胎儿产前α-地贫基因型分布在1 133 例样本中，胎儿产前诊断为正常的230 例（20.30%），静止型α-地贫110 例（9.71%），轻型α-地贫388 例（34.25%），中间型α-地贫135 例（11.91%），重型α-地贫270 例（23.83%）。19 种基因类型以--SEA/αα为主，占33.89%。检出罕见基因型--SEA/--THAI5 例（0.44%）、--THAI/αα 2 例（0.18%）和--THAI/αCSα 1 例（0.09%）。见表1。

2.2 胎儿母亲的终止妊娠情况经知情同意后，270 例重型α-地贫胎儿母亲中有265 例选择终止妊娠，终止妊娠率98.15%；135 例中间型α-地贫胎儿母亲中有66例选择终止妊娠，终止妊娠率48.89%，其中74 例罹患非缺失型HbH 病（--SEA/ αCSα、--SEA/αQSα等）胎儿母亲中有48 例选择终止妊娠，终止妊娠率64.86%，61 例罹患缺失型HbH 病（--SEA/-α3.7和--SEA/-α4.2）胎儿母亲中有18 例选择终止妊娠，终止妊娠率29.51%，显著低于非缺失型HbH 病（P＜0.05）。轻型、静止型α-地贫和正常胎儿母亲中分别有3 例、1 例和2 例选择终止妊娠，终止妊娠率分别为0.77%、0.91%和0.87%。

2.3 胎儿罹患α-地贫对分娩母亲妊娠结局的影响

2.3.1 胎儿母亲的一般情况选择分娩的胎儿母亲796 例，其中壮族377 例（47.36%），汉族399 例（50.13%）；年龄16～45岁，平均（29.42±5.24）岁；产前诊断孕周9～36周，平均（16.57±4.73）周；初孕和经孕分别占26.26%、73.74%，初产和经产分别占48.37%、51.63%；绒毛取样332 例（41.71%），羊膜腔穿刺433 例（54.40%），脐带穿刺31 例（3.89%）。根据基因型和临床分型，对照组337 例，轻型地贫组385 例，中重型地贫组74 例。3 组间的年龄、民族、BMI、血红蛋白、孕次及产次差异均无统计学意义（P＞0.05），而产前诊断孕周及取样方法差异均具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表1 1 133 例胎儿产前α-地贫基因型分布情况Tab.1 Prenatal genotype distribution of alpha-thalassemia in 1 133 fetuses

2.3.2 胎儿母亲的妊娠结局中重型地贫组的新生儿出生体重显著低于对照组（P＜0.05），同时低出生体重儿发生率显著高于对照组（P＜0.02）。早产率在轻型地贫组、中重型地贫组分别为8.57%、10.81%，均显著高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.02）。新生儿出生1 min Apgar ≤7、围产期死亡在中重型地贫组所占的比例分别为8.11%、4.05%，显著高于对照组及轻型地贫组，差异均有统计学意义（P＜0.02）。出生身长、剖宫产及巨大儿在3 组间的差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.3.3 胎儿母亲妊娠结局的非条件logistic 回归分析用二分类反应变量的非条件logistic 回归调整胎儿母亲年龄、民族、孕次、产次、BMI、血红蛋白、产前诊断孕周、取样方法等因素后，结果显示，轻型地贫组（OR=2.59，95%CI：1.31～5.11，P=0.006）、中重型地贫组（OR=3.39，95%CI：1.33～8.65，P=0.011）是新生儿发生早产的危险因素；中重型地贫组是新生儿出现低出生体重（OR=3.75，95%CI：1.52～9.26，P=0.004）、1 min Apgar ≤7（OR=9.82，95%CI：2.40～40.25，P=0.001）和围产期死亡（OR=17.19，95%CI：1.68～176.22，P=0.017）的危险因素。见表4。

表2 796 例胎儿母亲的基本特征Tab.2 Basic characteristics of 796 fetal mothers 例（%）

表3 各地贫亚组胎儿母亲的妊娠结局比较Tab.3 Comparison of maternal pregnancy outcomes among three groups 例（%）

表4 胎儿罹患α-地贫与妊娠结局的非条件logistic 回归分析Tab.4 Unconditional logistic regression analysis of fetal alpha-thalassemia and maternal pregnancy outcomes

3 讨论

罹患重型α-地贫的胎儿容易发生严重的溶血性贫血，可在孕中期或晚期出现肝脾肿大、全身水肿等，极易宫内死胎或产后死亡，同时也会损害母亲健康。目前，α-地贫尚缺乏有效的根治方法，预防重型α-地贫胎儿的出生非常重要［9］。开展地贫产前筛查、基因诊断、遗传咨询和产前诊断可有效降低地贫患者的出生率，其中产前诊断是阻止重型地贫患儿出生的首选预防措施［10］。本研究对1 133 例轻型α-地贫孕妇所怀胎儿的产前诊断结果进行回顾性分析，发现基因类型以东南亚缺失型（--SEA/αα）为主（33.89%），--SEA/--SEA次之（23.39%），与赵芳等［11］和WU等［12］的研究结果一致。胎儿重型α-地贫检出率23.83%，略高于广东地区ZHAO等［13］的研究报道（19.43%），与LAI 等［14］报道的广西地区2002-2016年的研究数据相近（24.91%）。值得注意的是，本研究检出了5 例泰国型缺失合并东南亚缺失杂合子（--SEA/--THAI）的重型α-地贫胎儿（0.44%），提示对血象指标异常而常规基因型正常的夫妇，应在排除其他血液和代谢异常疾病的基础上进行罕见类型地贫基因检测［15-17］，以避免携带罕见基因型夫妇产前诊断时漏检而导致的重型α-地贫患儿出生。

对胎儿产前诊断为重型地贫的母亲进行选择性终止妊娠是防止重型地贫患儿出生最有效的干预手段之一。在本研究中，重型α-地贫胎儿母亲终止妊娠率高达98.15%，说明南宁市有效阻止了重型α-地贫患儿的出生，提高了出生人口质量。中间型地贫患儿的症状一般比较轻微，但是临床和血液学的严重程度可能有很大差异［18］。PORNPRASERT［19］和LAOSOMBAT 等［20］发现HbH 病的基因型和患者的血液学和临床特征有关，与缺失型HbH 病患儿相比，非缺失型HbH 病患儿平均红细胞体积（MCV）、红细胞分布宽度（RDH）、Hb Bart′s比例等指标较高，平均红细胞血红蛋白浓度（MCHC）较低，贫血、生长缺陷、面部畸形、肝脾肿大等临床症状更严重，需输入更多的血液治疗。防止中间型地贫胎儿的出生是一个有争议的公共卫生问题，遗传咨询门诊医师应在考虑患者家庭、经济等社会因素的基础上，根据基因型预测的风险进行优生指导。本研究非缺失型HbH 病胎儿母亲终止妊娠率显著高于缺失型HbH 病，有效预防了高危的中间型地贫胎儿出生，减轻了社会负担。

本研究发现，不同产前诊断孕周及取样方法的胎儿α-地贫基因型分布情况不同，这可能与中重型地贫组分娩母亲对定期检查的主观依从性较低［21］，较晚才接受产前检查服务有关。根据孟德尔定律，如果父母双方均罹患同型地贫则有较大的风险怀上重型地贫胎儿。黄晓春等［8］发现父母双方罹患地贫发生早产和低出生体重的风险相对父母单方罹患地贫更高。他们推测可能与同型地贫父母所怀胎儿有较大风险罹患重型地贫有关，但是并没有从正面证明胎儿罹患地贫在妊娠结局中的作用。本文直接从胎儿罹患地贫的角度进行研究，发现胎儿罹患轻型和中重型α-地贫可分别使新生儿发生早产的风险增加1.59 倍和2.39 倍，胎儿罹患中重型α-地贫可使新生儿出现低出生体重、1 min Apgar ≤7 和围产期死亡的风险分别增加2.75、8.82 和16.19 倍。这表明胎儿罹患轻型或中重型α-地贫是新生儿发生早产、低出生体重、1 min Apgar ≤7 和围产期死亡的独立危险因素。与β-地贫在胎儿期血象表现隐匿不同，α-地贫胎儿血液学指征变化明显［11，22］。相对于对照组，Hb浓度、平均红细胞血红蛋白含量（MCH）、MCHC 等血液学指标容易在罹患轻型、中间型及重型α-地贫胎儿体内出现明显的下降［11，23］，引发胎儿贫血、缺氧，从而导致早产的发生；中间型α-地贫，特别是重型α-地贫胎儿，Hb 下降更为显著，同时会伴有红细胞（RBC）的明显下降［24］，容易诱发溶血而导致新生儿严重贫血、缺氧，甚至窒息的发生，Apgar 评分亦会受到影响而偏低；长期处于Hb 或RBC 的低下状态，中重型α-地贫胎儿容易出现慢性贫血、缺氧以及锌、叶酸等营养物质缺乏，可进一步影响肝脏、骨骼等器官功能［25］，从而导致胎儿生长发育迟缓，增加低出生体重的风险；重型α-地贫胎儿体内不能合成α链，容易产生Hb Bart′s，从而导致无效红细胞产生，造成胎儿严重缺氧，胎儿易出现心力衰竭，严重的身体水肿，并最终死亡［26］。

本研究在分子水平上揭示了广西南宁市胎儿α-地贫的基因型分布特点，可为南宁市进一步优化地贫基因检测流程、预防罕见基因型Bart′s 水肿胎儿出生提供科学依据。胎儿罹患α-地贫可增加新生儿发生早产、低出生体重、窒息和围产期死亡的风险，需引起重视。应加强妊娠合并α-地贫孕妇的产前诊断和围产期保健工作，并根据胎儿罹患α-地贫类型提供针对性的临床护理、相关治疗和选择性终止妊娠，预防不良妊娠结局的发生，提高出生人口质量。