肥胖对阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者甲状腺功能的影响

郑艳文 邬海燕 胡立红 林丽

杭州市萧山区第一人民医院呼吸科（杭州311200）

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是睡眠障碍中最常见疾病［1］，肥胖为OSAHS患者首要危险因素因素［2］；目前对OSAHS与甲状腺功能变化影响意见不一，睡眠呼吸暂停患者中甲减发生率小于10%，甲减在OSAHS人群及普通人群中的发病率并无明显异常［3］。目前国内外对OSAHS 患者间歇性缺氧致甲状腺功能变化研究较少且有争议［4-5］，但有研究［6］认为在OSAHS 伴肥胖的患者以及儿童OSAHS患者中有必要筛查甲状腺功能；OSAHS 患者中肥胖加重间歇性缺氧及BMI 独立因素可加重甲状腺功能变化［7］，致病机制尚不明确，且受影响程度及影响的敏感指标现研究不多。BMI反应肥胖程度，其与血清中瘦素浓度变化密切相关［8］，本研究通过对比有无肥胖OSAHS 患者甲状腺功能及血清瘦素水平检测，发现各指标在不同体质量患者间的差异，进一步探讨肥胖与OSAHS患者甲状腺功能变化关系及可能影响机制，可进一步指导临床治疗。

1 资料与方法

1.1 一般资料所有对象均来自杭州市萧山区第一人民医院2017年9月至2019年7月门诊、住院或健康体检的患者，经多导睡眠图（PSG）监测及测定体量质指数（BMI），确诊为OSAHS 伴肥胖患者50例，OSAHS不伴肥胖患者50例，肥胖无OSAHS 患者50 例，各组患者均有男46 例、女4 例，年龄36 ～75 岁。排除（1）既往有甲状腺疾病病史，且所有患者均经甲状腺彩超检查排除甲状腺器质性疾病；（2）恶性肿瘤患者；（3）维生素缺乏或近1 个月服用过叶酸、维生素B6、维生素B12；（4）糖尿病及甲状腺激素水平异常等内分泌疾病；（5）慢性肾功能不全者；（6）患自身免疫性疾病者；（7）白天静息状态下血氧饱和度低于90%的慢性阻塞性肺疾病或间质性肺疾病患者。所有入组对象均经医院伦理委员会同意，并签订知情同意书。

1.2 OSAHS 与肥胖的诊断及嗜睡评估入组患者均经PSG（Embla N7000 美国安波澜公司）监测，符合OSAHS 定义（7 h 睡眠中呼吸暂停/低通气反复发作30 次以上或AHI ≥5 次/h，并且AHI＞15 ～30次/h为中度，AHI＞30次/h为重度）［9］，且以阻塞性呼吸暂停为主的患者为OSAHS 患者；肥胖诊断标准：中国单纯性肥胖诊断标准：超重BMI（kg/m2）：25 ≤BMI ≤26；肥胖BMI（kg/m2）：＞26。

1.3 研究方法对患者行PSG 监测，夜间8 点后禁饮食饮水，次晨7：00 卧位空腹抽取静脉血15 mL两份，一份抽血后30 min内送至检验科检验血清促甲状腺激素（TSH）、游离三碘甲腺原氨酸（FT3）、游离四碘甲腺原氨酸（FT4），指标的测定由萧山区第一人民医院检验科采用标准方法检测完成；另一份抽血后试管内加入EDTA 抗凝，30 min 内于2 ～8 ℃1 000 ×g离心15 min，取上清置于-20 ℃冰箱中保存；血瘦素水平检测：采用化学发光酶免疫分析法测定。试剂盒由上海康朗生物科技有限公司提供，所有标本均严格按照试剂盒说明书操作。

1.4 统计学方法采用SPSS 23.0 软件进行统计学分析，所有数据正态分布资料用（）表示，采用t检验和方差分析进行分析；非正态分布资料用M（P25，P75）表示，采用秩和检验进行分析，以及有关资料的相关性分析。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 OSAHS 伴肥胖组、OSAHS 不伴肥胖组及单纯肥胖组患者一般情况比较各组患者性别比、年龄差异均无统计学意义（P＞0.05）；各组BMI 差异有统计学意义（P＜0.01）；OSAHS 不伴肥胖组患者BMI 明显低于另外两组，差异有统计学意义（P＜0.01），见表1。

表1 各组患者一般情况的比较Tab.1 Comparison of general conditions of patients in each group ±s

注：与单纯肥胖组比较，△P＜0.05；与OSAHS 不伴肥胖组比较，*P＜0.05

组别OSAHS 伴肥胖组OSAHS 不伴肥胖组单纯肥胖组F 值P 值例数50 50 50男/女（例）46/4 46/4 46/4年龄（岁）55.32±10.22 52.02±9.65 51.94±9.77 1.905 0.152体质量指数（kg/m2）29.85±2.28*21.52±3.33△30.12±2.18 5.423 0.005

2.2 3组患者疾病程度、瘦素及甲状腺各指标比较各组患者AHI差异有统计学意义（P＜0.01）；各组患者最低血氧饱和度差异有统计学意义（P＜0.01）；各组患者TSH、FT3、FT4、瘦素水平差异有统计学意义（P＜0.01）；OSAHS 伴肥胖组与OSAHS 不伴肥胖组患者AHI、最低血氧饱和度差异无统计学意义（P＞0.05）；OSAHS 伴肥胖组患者瘦素水平较OSAHS 不伴肥胖组及单纯肥胖组患者均较高，差异有统计学意义（P＜0.01）；OSAHS 伴肥胖组患者TSH、FT4 较OSAHS 不伴肥胖组及单纯肥胖组患者均较低，差异有统计学意义（P＜0.01）；OSAHS伴肥胖组患者FT3 较OSAHS 不伴肥胖组及单纯肥胖组患者均较高，差异有统计学意义（P＜0.01），见表2。

2.3 OSAHS伴肥胖组患者甲状腺功能与血清瘦素水平的相关性分析患者TSH、FT4 与血清瘦素水平呈负相关（P＜0.01），见图1、3；患者FT3 与血清瘦素水平呈正相关（P＜0.01），见图2。

表2 各组患者疾病程度、瘦素及甲状腺各指标的比较Tab.2 Comparison of disease severity，leptin and thyroid indicators of patients in each group ±s

注：与单纯肥胖组比较，△P＜0.05；与OSAHS 不伴肥胖组比较，*P＜0.05

组别OSAHS 伴肥胖组OSAHS 不伴肥胖组单纯肥胖组F 值P 值例数50 50 50 AHI（次/h）28.17±8.42△27.72±5.97△1.26±0.72 36.680＜0.001最低血氧饱和度（%）77.12±9.34 75.82±9.51 91.70±2.42 16.833＜0.001 TSH（mIU/L）2.07±0.63△**2.69±0.60 2.66±0.62 15.931＜0.001 FT3（pmol/L）4.24±0.90△*3.47±0.86 3.43±0.99 12.530＜0.001 FT4（pmol/L）14.63±1.22△*16.39±1.80 16.41±1.97 4.793 0.009瘦素水平（mg/L）16.21±2.00△*13.43±2.06 13.47±1.74 33.720＜0.001

图1 血清瘦素与TSH 相关性分析Fig.1 Correlation analysis between serum leptin and TSH

图2 血清瘦素与FT3 相关性分析Fig.2 Correlation analysis between serum leptin and FT3

图3 血清瘦素与FT4 相关性分析Fig.3 Correlation analysis between serum leptin and FT4

3 讨论

目前对OSAHS 患者疾病严重程度与甲状腺功能的关系观点不一，有研究［11-12］认为异常长的呼吸暂停可能是促使甲状腺功能低下的原因。而另一项研究［13］中OSAHS 组甲状腺功能与健康对照组无差异，且与OSAHS 严重程度指数（AHI）之间没有相关性。有学者认为最常见的OSAHS 患者与肥胖相关的甲状腺异常是TSH 升高［14］。本研究显示OSAHS 伴肥胖患者比不伴肥胖OSAHS 组患者及单纯肥胖组患者TSH 明显降低，而不伴肥胖OSAHS 组患者与单纯肥胖组患者TSH 无明显差异，可能机制为：肥胖加重疾病严重程度；间歇性缺氧影响肥胖患者自身代谢而致甲状腺损伤。

瘦素是肥胖基因编码的一种蛋白质产物，为重要的脂肪细胞因子，BMI、肥胖程度与血清中瘦素浓度变化密切相关［15］。但研究显示肥胖OSAHS患者体内的血清瘦素水平比非肥胖者明显偏高但生物学效应降低［16］。本研究亦发现OSAHS 伴肥胖组患者血清瘦素水平较单纯OSAHS 组患者及单纯肥胖组患者高，说明肥胖在OSAHS 患者对瘦素水平有明显影响作用。健康者体内瘦素是促甲状腺激素释放激素TRH 的上调因子，肥胖者增加的瘦素水平可以增加TSH 的产生；瘦素水平基因在下丘脑室旁核PVN 中表达减少，继而TRH 表达、分泌减少，降低的TRH 可下调HPT 轴的负反馈阈值，造成血中甲状腺激素水平的降低；OSAHS 患者出现的高瘦素血症及组织对瘦素的调节作用敏感性降低可能存在与胰岛素抵抗类似；瘦素通过促进甲状腺激素释放，调节其表达，或者直接与甲状腺滤泡上的瘦素受体结合产生正性影响，瘦素的功能缺陷会影响甲状腺素分泌的节律［17］，同时过多的瘦素可以抑制饥饿所诱导TSH 的脉冲式分泌［18］。本研究显示血清瘦素与TSH 水平呈明显相关，说明肥胖对OSAHS 患者甲状腺功能有影响，而单纯OSAHS 对甲状腺功能影响作用不大，可能由于肥胖影响OSAHS 患者体内瘦素水平相关。

本研究还发现OSAHS 伴肥胖患者比不伴肥胖OSAHS 组患者及单纯肥胖组患者FT4 水平明显降低，而FT3 水平升高，且血清瘦素水平与FT3、FT4均有明显相关性。正常情况下患者体内瘦素水平升高使TSH 下降，进而FT3、FT4 等甲状腺功能指标下降，但研究证实瘦素可通过下丘脑细胞外信号调节激酶-1/2（ERK1/2）向棕色脂肪组织（BAT）传递交感神经信号，增加褐色脂肪活性［19］，褐色脂肪可使FT4 转化为FT3［20］，因此FT4 有明显下降，FT3 却有升高。肥胖可引起体内多种体液因子变化，瘦素亦具有广泛生物学作用，OSAHS 患者甲状腺功能变化是复杂过程，目前机制不清，本研究认为可能与瘦素水平变化及效应有关，具体机制有待进一步研究。

综上所述，本研究通过检测患者甲状腺功能及瘦素水平，说明肥胖可影响OSAHS 患者甲状腺功能，影响机制可能与血清瘦素有关，更好指导临床治疗，但本研究未考虑肥胖患者所致其它激素水平间的相互影响，及间歇性缺氧所引起炎症因子对脏器的作用［21］。在今后的研究中，我们将扩大样本量或动物实验，深入研究肥胖所致体液因子间影响关系及其相关信号通路，寻找肥胖对OSAHS 患者器官损失机制。