神经元特异性烯醇化酶和白介素-6对脓毒症相关性脑病的诊断及支链氨基酸给药方式研究

袁满涓，霍保善，黄永光

（佛山市第二人民医院重症医学科，广东 佛山 528000）

神经系统是ICU脓毒症患者较早被累及的部位，并发脓毒症相关性脑病（sepsis-associated encephalopathy，SAE）后，患者的死亡率明显增加[1]。但目前SAE的临床表现多种多样，暂无统一的诊断标准。诊断该病的主要依据是对患者意识状态改变的早期识别，并排除其他情况引起的脑功能障碍[2]，而且治疗上仅直接针对脓毒症本身，对神经系统功能保护无特效方法[3]。已有研究显示，神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）是神经系统损伤的特异性血清标志物，主要在神经元细胞质中[4]。目前研究证实，血清NSE可作为判断脑损伤程度和评估预后的灵敏指标[5]；同时，白介素-6（interleukin-6，IL-6）能诱导肝脏产生急性期蛋白，高水平的IL-6可导致神经损伤，在SAE病理过程中起到重要作用[6-7]。研究发现以NSE和IL-6作为联合指标，更有利于SAE的诊断[8]，但目前对于这两个指标应用于治疗效果中的判断，还没有明确的研究。脓毒症患者芳香族氨基酸比例较支链氨基酸升高，导致假性神经递质取代正常神经递质而干扰神经细胞功能，产生脑病。这与肝性脑病的发病机制相似[9]。而使用支链氨基酸治疗肝性脑病已达成共识[10]。目前临床实践中，支链氨基酸给药方式主要分为口服给药和静脉给药[11]。但不同给药方式对SAE患者的影响尚未有定论。本研究探讨血清NSE和IL-6对SAE的诊断价值及不同的支链氨基酸给药方式对SAE的治疗效果。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2018年1月—2019年6月佛山市第二人民医院重症医学科收治的68例脓毒症患者。脓毒症诊断标准参照2016年国际脓毒症诊疗指南[1]。SAE诊断标准[12]：（1）明确为感染或极大可能因感染而引起全身炎症反应；（2）有精神状态的急性改变，包括谵妄、与镇静程度不符的意识障碍、睡眠觉醒周期异常、幻觉、躁动等。排除标准：年龄小于18岁，合并低血压、低血糖、慢性肝、肾功能不全、心肺脑复苏术后、合并有颅内感染或中枢神经系统器质性疾病及其既往史、毒物中毒等。本研究经佛山市第二人民医院伦理委员会批准，患者或家属均签署知情同意书。

1.2 研究方法

收集所有患者一般临床资料、急性生理学和慢性健康状况评分Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation，APACHEⅡ）、序贯器官衰竭评分 （sequential organ failure assessment，SOFA）。根据有无脑病分为SAE组（52例）和非SAE组（脓毒症未合并脑病，16例）。基础治疗均照脓毒症诊治指南给予相应治疗，包括尽早合理应用抗感染药物、机械通气、积极优化血流动力学治疗、镇静镇痛、营养支持等。采集患者空腹静脉血，离心后-20℃储存，采用德国罗氏公司全自动化学发光免疫分析仪检测患者第1、3天血清NSE、IL-6水平。NSE参考值0～16.3 μg/L，IL-6参考值56.37～105.33 mg/L。将其中诊断为SAE的52例患者，随机分为两组，每组26例，分别予口服及静脉滴注支链氨基酸治疗。静脉组静滴质量浓度45%的支链氨基酸溶液（乐凡命，华瑞制药有限公司），250 mL/d，滴速＜40滴/min；口服组口服力衡全（广州力衡临床营养品有限公司），60 g/d。比较两组患者治疗后7 d和14 d格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）评分、血清NSE、IL-6水平、住ICU时间及28 d病死率。

1.3 统计学方法

应用SPSS 21.0统计软件进行分析。符合正态分布的计量资料以±s表示，两组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布或方差不齐的计量资料用M（P25，P75）表示，采用Mann-Whitney U检验。重复测量资料采用方差分析法。计数资料以例数或百分率表示，组间比较用χ2检验。应用ROC曲线确定诊断界值；采用logistic回归法（P＞0.1剔除）筛选变量并建立回归方程；对产生的新变量Y与各单项指标绘制ROC曲线，计算ROC曲线下面积（AUCROC）。所有的统计检验均采用双侧检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料

68例脓毒症患者，年龄27～76岁，平均年龄（56.72±6.72）岁，其中男性29例，女性39例。SAE组APACHEⅡ、SOFA评分高于非SAE组（均P＜0.05），见表1。

2.2 两组脓毒症患者血清学资料

两组患者第1天血清NSE和IL-6水平均增高，第3天均明显下降。SAE组第1、3天NSE和IL-6水平均明显高于非SAE组，差异有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 SAE组与非SAE组血清学指标比较 ［M（P25，P75）］

2.3 血清学指标诊断SAE的价值

NSE、IL-6诊断SAE的界值、敏感度和特异度见表3。Logistic回归方程：因变量分别为SAE组和非SAE组，自变量分别为第3天NSE、IL-6水平，logistic回归方程Y=-0.921+1.285NSE+1.538IL-6，分析显示NSE、IL-6在SAE的诊断中呈正相关（均P＜0.05），见表4。第3天NSE、IL-6水平诊断SAE的价值：第3天NSE+IL-6的AUCROC最大，IL-6次之、NSE最小，见表5和图1。

表3 NSE、IL-6诊断SAE的界值、敏感度和特异度

表4 NSE、IL-6诊断SAE的logistic回归分析

表5 第3天NSE、IL-6水平诊断SAE的AUCROC

2.4 两组SAE患者经支链氨基酸治疗后情况

图1 第3天NSE、IL-6水平诊断SAE的AUCROC

两组患者血清NSE、IL-6水平，在7 d和14 d与治疗起始相比均明显改善，并且静脉组患者血清NSE、IL-6水平均低于口服组（均P＜0.05）。两组患者GCS评分均有明显改善，并且静脉组GCS改善情况明显高于口服组（均P＜0.05）。见表6。

3 讨论

SAE是全身炎性反应导致的弥散性神经系统功能障碍，病死率高，预后差[13]。若能早期诊断及治疗SAE，可积极改善患者预后。寻找诊断SAE的特异性血清学标志物为SAE早期诊断的热点。已有研究认为SAE患者的血清NSE水平明显升高，一定程度上可作为动态检测SAE时脑损伤的标志物[14]。本研究发现，与非SAE患者相比，SAE患者在开始治疗的第1、3天，血清NSE、IL-6水平都明显升高，而开始治疗后，NSE呈下降趋势。与李康等[15]报道相符。颅脑损伤研究显示，炎性介质IL-6和NSE的水平具有显著的相关性[16]。Feng等[17]研究发现脑损伤标志物NSE联合炎性细胞因子标志物IL-6检测更有利于SAE的诊断。本研究也发现NSE联合IL-6检测更有利于SAE的诊断。

表6 两组SAE患者经支链氨基酸治疗后情况

支链氨基酸口服给药的优点在于胃肠道消化、吸收，可避免肠功能失调，防止肠道菌群易位；而静脉方式给药的特点是直接增加蛋白合成，有效促进细胞再生[18]。两种方式均可提高血清蛋白含量[19]。本研究发现静脉及口服使用支链氨基酸均能有效降低血清NSE、IL-6水平，促进SAE患者意识恢复。但静脉使用支链氨基酸对SAE患者神经系统功能恢复的效果优于口服组。这可能是由于经消化道摄取的支链氨基酸在胃肠道中吸收率较低，并且可能经门静脉系统流入肝脏，经代谢后，其组成发生了改变。不过，两组患者ICU住院时间及28 d病死率差异无统计学意义（P＞0.05）。

综上所述，NSE联合IL-6检测更有利于SAE的诊断。静脉注射及口服使用支链氨基酸均能有效促进SAE患者意识恢复，静脉注射使用效果更为明显。