D-阿洛酮糖的专利技术综述

陈雪

摘  要：D-阿洛酮糖作为一种新型低热量功能性甜味剂，是自然界中存在量极少的稀有糖，其具有调节血糖、减少能量摄入等生理功能，广泛应用于食品、医药、化妆品、高分子等领域，近年来成为甜味剂的研究热点之一。文章主要综述了D-阿洛酮糖的全球、国内专利申请情况、专利技术发展情况以及重点申请人分析，以期为国内研发机构和相关企业在D-阿洛酮糖领域的创新研发方向、专利保护策略以及知识产权布局提供有益的参考和建议。

关键词：D-阿洛酮糖;D-阿洛酮糖-3-异构酶;制备;应用;专利

中图分类号：T-18 文献标志码：A         文章编号：2095-2945（2020）22-0020-03

Abstract： As a new type of low calorie functional sweetener， D-psicose is a rare sugar in nature. It has physiological functions such as regulating blood sugar and reducing energy intake. It is widely used in food， medicine， cosmetics， polymers and other fields. In recent years， it has become one of the research hotspots of sweeteners. This paper mainly reviews the global and domestic patent applications， patent technology development and analysis of key applicants of D-psicose， in order to provide useful references and suggestions for domestic R & D institutions and related enterprises in the field of D-psicose innovation research and development direction， patent protection strategy and intellectual property layout.

Keywords： D-psicose; D-psicose-3-epimerase; produce; applications; patent

随着人们生活水平的日益提高，肥胖率、糖尿病患病率有逐年上升的趋势。而食品中的甜味剂因富含高热量和糖分，是导致肥胖、糖尿病的主要“元凶”之一。正因如此，新型的蔗糖替代品的开发研究成为功能性甜味剂领域具有重要经济价值和实际意义的当务之急。D-阿洛酮糖作为一种低热量、不影响血糖的天然功能性甜味剂而备受关注，且其安全性已经得到了FDA（美国食品和药物管理局）的认可，是当前最有竞争力的代糖之一。2019年4月17日，FDA宣布将D-阿洛酮糖排除在“添加糖”“总糖”标签之外，并将其热量定为0.4kal/g。因为在最新数据表明，D-阿洛酮糖不会被人体代谢，其含有极少的卡路里，对血糖或胰岛素水平的影响可以忽略不计，并且不会引起龋齿。这无疑为D-阿洛酮糖的研发应用提供了广阔的空间，其前景被业界普遍看好。

1 D-阿洛酮糖简介

D-阿洛酮糖是一种天然存在的稀有单糖，是果糖（D-果糖）的3号位碳的差向异构体[1]，在自然界中少量存在于葡萄干、无花果、小麦等中[4]。D-阿洛酮糖的味道和成分与蔗糖高度相似，其具有蔗糖的70%的甜度，却仅有蔗糖热量的0.3%[2]，而且甜味纯正、没有异味，对糖属性的保留能力极强，是蔗糖良好的替代品[1]。

另外，D-阿洛酮糖具有抑制涉及肝脏中脂质合成的酶活性的功能，可以抑制腹部脂肪的堆积，从而有效控制体重，治疗肥胖[3]。D-阿洛酮糖还具有抑制葡萄糖吸收的血糖抑制作用，可作為用于糖尿病患者的糖物质而使用[4]。出于其独特的甜味、低热量、体脂肪蓄积抑制和糖类吸收抑制功能的特性[1]，D-阿洛酮糖可以替代食品工业中常规糖分

所占据的广泛市场，通过健康饮食预防肥胖导致的疾病。

2 D-阿洛酮糖专利申请概况

2.1数据采集方法

本文主要在中国专利文摘数据库（CNABS）、德温特世界专利数据库（DWPI）、日本专利文摘数据库（JPABS）中，以阿洛酮糖的中、英、日文名称作为关键词进行了检索，经去噪筛选，共获得相关专利申请708篇，检索时间截至2019年10月。

2.2 D-阿洛酮糖的专利申请情况

2.2.1 全球申请量年度分布

有关D-阿洛酮糖的专利申请始于上世纪70年代，早期的专利申请仅是将D-阿洛酮糖作为一种糖应用于化妆品、药品。直到1990年才出现第一个围绕D-阿洛酮糖的专利申请，即由何森健发明的D-阿洛酮糖的制备方法（日本特愿平2-21396），开启了生物转化制备D-阿洛酮糖研究的先河。此后10年，各国研发团队潜心钻研，专利申请量没有明显变化。直到2000年，进入D-阿洛酮糖的发展期，这一时期相关专利的申请量平稳增长，在制备方面，涉及筛选新的产酶菌株、酶的固定化、对酶进行改造;在应用方面，涉及糖食、饮料、高分子材料、护发产品等领域。自2012年，D-阿洛酮糖的相关研究进入快速发展期，申请量大幅上升，到2017年，年申请量突破了100件，相信这与D-阿洛酮糖的安全性得到FDA和欧盟认可大有关联，D-阿洛酮糖正逐步走进公众视野，市场需求日益增多，相关的研发创新也纷至沓来，是目前专利申请与保护的热点领域。需要说明的是，由于专利申请从申请到公开最长需要18个月，因此2018-2019年度申请的专利可能还有很多尚未公开，但根据趋势预计，2018-2019年度专利的实际申请量也将超过100件。

2.2.2 全球申请人排名

本文对涉及D-阿洛酮糖专利申请的全球申请人，按照申请量的大小进行了排序。从第一位到第五位依次为：CJ第一制糖株式会社、松谷化学工业株式会社、株式会社三养社、国立大学法人香川大学、株式会社希少糖生产技术研究所，日韩申请人包揽了前五名。日韩企业集中且垄断式的研究和发展模式，以及日韩国家对于健康餐饮的追求和热衷，是日韩企业成为D-阿洛酮糖专利申请大户的主要因素。我们国家的相关申请人在前十名排行中占据2席，分别是排名第八的江南大学和排名第九中国科学院天津工业生物技术研究所。我国涉及D-阿洛酮糖的研究起步较晚，目前还主要以大学和科研院所的研究为主。

3 D-阿洛酮糖专利申请的主要技术分布

图1显示了D-阿洛酮糖专利申请的主要技术分支的时间分布，其中横坐标表示年份（1992-2019），气泡大小代表申请量的多少。由图1可知，对于D-阿洛酮糖的研究主要包括D-阿洛酮糖的酶法制备及分离纯化、产酶菌株的筛选、酶的分子改造及固定化、食品领域的应用、医药领域的应用、化妆品领域的应用和光电高分子领域的应用。其中，制备分离方法和食品领域的应用所占比例最大。

3.1 D-阿洛酮糖的制备

对于D-阿洛酮糖的制备，采用化学方法从D-果糖制备D-阿洛酮糖时，在最适条件下得率也仅为8%，而且副产物多、纯化困难，因此化学制备法并没有取得实质性的进展。1990年1月，日本林原生物化学研究所申请的专利日本特愿平2-21396首次提出用产碱杆菌属细菌以D-阿洛糖醇、D-塔格糖以及D-半乳糖醇为底物转化生产D-阿洛酮糖，自此，各国开始了酶转化D-阿洛酮糖的研究开发。2011年中国科学院天津工业生物技术研究所申请的专利CN201110378798.X记载了将从瘤胃菌获得的D塔格糖3差向异构酶基因克隆表达于大肠杆菌细胞中，转化D果糖为D阿洛酮糖，该酶热稳定性高于其他DTE酶。2014年，韩国三养社申请的CN201480071147.8提出从土壤中分离的剑菌菌株具有由D-果糖转化D-阿洛酮糖的活性。目前为止，各国已经筛选出可用于产D-阿洛酮糖3-差向异构酶的菌株主要有菊苣假单胞菌、根瘤菌、球形红杆菌、解纤维梭菌、瘤胃球菌、鲍氏梭菌、闪烁梭菌等。

3.2 食品领域应用

D-阿洛酮糖在食品领域的应用主要集中在功能性甜味剂组合物、饮料、烘焙食品、糖果巧克力等领域中。泰特-莱尔组分美国公司申请的CN201780077260.0公开了食用阿洛酮糖与罗汉果提取物或甜叶菊提取物结合来改变或增强食品风味。百事可乐公司申请的HK6114311.5将D-阿洛酮糖用于制备零热量或低热量的冷冻饮料中。韩国CJ第一制糖申请的TW107137980中提出在过量添加酵母的应急面团中添加D-阿洛酮糖可以改善酵母特有的异味，并延迟面团老化。韩国三养社申请的CN201780080771.8提出将阿洛酮糖添加到巧克力中，以掩盖巧克力的苦味。

4 重点申请人分析

通常来说，一个领域的主要申请人的专利布局，在一定程度上可以體现该领域的发展方向及热点。本文针对全球申请人排名前两位的CJ第一制糖、松谷化学以及排名第一位的中国申请人江南大学的专利申请情况进行介绍，以期相关领域的研究人员能够更好的掌握D-阿洛酮糖的发展方向，更为有效地进行专利布局。

4.1 CJ第一制糖株式会社

CJ第一制糖作为全球申请量第一的企业，在各领域均有突出的研究贡献。在制备方面，2005年CJ申请的KR20050046559提出源自根瘤土壤杆菌的D-塔格糖3-差向异构酶基因具有能够将D-果糖转化为D-阿洛酮糖的活性，而且发现该D-塔格糖3-差向异构酶对阿洛酮糖比对塔格糖具有更高的特异性，因此证明该源自根瘤土壤杆菌的酶实际上是阿洛酮糖3-差向异构酶，为D-阿洛酮糖的制备提供了新的思路。此后，CJ继续在分子改造、固定化等方面进行研究开发与改进，并取得了一定成果。而其中，CJ在降低生产成本上尤为突出。KR20090118465提出使葡萄糖异构化为果糖，并使果糖与固定化细菌细胞反应，从而生成D-阿洛酮糖3-差向异构酶，大大降低了底物的成本。

在应用方面，TW107138364提出利用阿洛酮糖来防止去皮新鲜水果和蔬菜的褐变。CN201780075730.X提出通过在发酵乳中添加高剂量阿洛酮糖来提高发酵乳的储存稳定性。TW107138797提出在加工肉制品时，用D-阿洛酮糖替换磷酸盐可以减少加工肉制品中的水分逸出，并减少储藏期间肉的收缩率，长时间保持水分，从而增强肉制品的质地和风味。

4.2 松谷化学工业株式会社/国立大学法人香川大学

经检索发现，日本专利申请中，松谷化学和香川大学常作为并列申请人，因此，在此对松谷化学和香川大学的专利一同进行分析。虽然松谷化学和香川大学就D-阿洛酮糖的制备也提出了大量申请，但近年来它们更多的着眼于D-阿洛酮糖的应用，而且它们的专利布局策略与CJ不同，仅仅将核心专利在全球布控，更多的是仅在本国提出申请。

在食品领域，特愿2003-57740提出使用经D-阿洛酮糖修饰的蛋白在经过美拉德反应后，能够改善食品的热稳定性、乳化性、气泡性、凝胶成型性。特愿2008-544074中提到一种由D-阿洛酮糖和糖醇或高甜度甜味剂组成的改善味质的低热量甜味剂，并将其应用于饮料产品中。特愿2017-13970将D-阿洛酮糖用于增强碳酸食品的碳酸感。

在医药领域，特愿2004-81647提出将D-阿洛酮糖用于抑制T淋巴细胞增殖。特愿2004-155672提出以D-阿洛酮糖为有效成分的抑制动脉硬化病发的组合物。特愿2005-209654提供一种抑制体重增长预防肥胖的组合物。特愿2006-196750将D-阿洛酮糖或其衍生物用于治疗和缓解神经性疼痛。特愿2017-127008以D-阿洛酮糖和大豆蛋白作为抑制体重增加，抑制血糖升高，抑制与肝脏脂肪合成关联的酶活性的组合物的有效成分。

除此之外，还将D-阿洛酮糖应用于防龋齿的牙科材料（特愿2006-305817），高安全性护肤品（特愿2016-158542）等。

4.3 江南大学

江南大学自2007年以来共申请了D-阿洛酮糖相关专利21件，其中已经授权的有6件，PCT国际申请1件。2007年江南大学提出了第一件关于D-阿洛酮糖的专利申请，即CN200710191380.1从鱼塘底泥中筛选获得能有效生物转化D-果糖为D-阿洛酮糖的球形红杆菌，其转化率比野生菌的转化率高，该申请一经公布，在业界引起了极大轰动，因为在此之前，仅有三种微生物被发现具有生物转化D-果糖制备D-阿洛酮糖的功能。此后，专利申请CN201610363798.5公开了来自森林土样中的解纤维素梭菌发酵得到的D-阿洛酮糖-3-差向异构酶以低成本的果葡糖浆为底物反应时，转化率可达33.7%，高于同类型酶，并且在pH5-9范围内稳定性好，而CN201610821862.X中提到的重组大肠杆菌全细胞转化合成D-阿洛酮糖的转化率可达34%。

在分子改造方面，江南大学申请了CN201410001913.5利用定点突变技术，从来源于梭状芽孢杆菌的D-阿洛酮糖3-差向异构酶获得具有高催化活性的突变酶的专利，该专利授权后转让给了山东星光首创生物科技有限公司。

在固定化方面，CN201910738354.9申请以聚多巴胺-磁性Fe3O4纳米粒子为载体固定D-阿洛酮糖3-差向异构酶的方法，以聚多巴胺为吸附剂，通过自聚合作用在Fe3O4纳米粒子表面形成外壳，合成具有磁性的聚多巴胺-Fe3O4纳米粒子，这样的纳米粒子具有强烈的磁响应性，在外加磁场的作用下能够有效被磁力控制，还能通过聚多巴胺表面的高活性酚羟基等功能基团增强固定化的效果，提高载体的稳定性和酶的负载量，固定化酶的酶活力可达450.45U/g载体以上。

在应用方面，申请了CN201410605253.1一株可利用阿洛酮糖等多碳源共发酵的酿酒酵母以及CN201811074095.6用含阿洛酮糖的糖漿制备富含活性益生菌的牛轧糖，其中，酿酒酵母专利已经授权，并以普通许可的方式许可江苏洋河酒厂、河南仰韶酒业、安徽金种子酒业以及青海互助青稞酒使用该专利，其商业价值可见一斑。

5 发展趋向

我国相关研究虽然起步较晚，但已经在制备和食品领域应用上取得了一定的成果，然而相比日韩等国，我国的研发团队在专利布局上仍有欠缺，国际申请寥寥无几，为了抢占D-阿洛酮糖市场，国内研发团队应在注重创新的同时，通过全球专利布局提高市场竞争能力。

D-阿洛酮糖的相关研究日趋成熟，各大生产厂商都开始为抢占市场而摩拳擦掌，寻求与掌握核心专利技术的研发企业合作，2018年安德森宣布将与CJ合作推出新的阿洛酮糖甜味剂产品，而宜瑞安也宣布将与日本松谷建立正式合作关系，在墨西哥生产ASTRAEA allulose，并在美洲市场销售，国际间交流合作必将成为未来发展趋势，在强强联合下，D-阿洛酮糖的普遍应用指日可待，这正是专利技术经济价值的体现。

参考文献：

[1]帅玉英，孙怡，吴晓花，等.低热量甜味剂D-阿洛酮糖的生产应用研究进展[J].中国食品添加剂，2014（9）：159-163.

[2]Matsuo T，Suzuki H，Hashiguchi M，et al.D-psicose is a raresugar that provides no energy to growing rats[J]. J Nutrit Sei Vitaminol，2002，48（1）：77-80.

[3]李敏湘，王兴红.新型低热量甜味剂——D-阿洛酮糖的研究进展[J].氨基酸和生物资源，2016，38（3）：12-15.

[4]韩诗蕾，蔡基智，廖金华.新型功能性甜味剂D-阿洛酮糖的合成研究现状[J].广东化工，2016，43（13）：142-143.