机械通气的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者气道分泌物的细菌学特点

李艳燕 赛亚飞 任 腾 李王平

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是我国慢性疾病重要组成部分之一，目前我国COPD患者约1亿人[1]。COPD急性加重期是导致COPD患者住院治疗、死亡的主要原因，感染是引起COPD急性加重的最常见原因，随病情逐渐进展，伴有呼吸衰竭发生，而机械通气是救治AECOPD合并呼吸衰竭的有效治疗措施，但是随之而来的是巨大的经济负担。另外气管插管的患者气道自然防御机制破坏，细菌更易进入下呼吸道并加重感染，气管插管是发生呼吸相关肺炎的危险因素之一[2-3]。因此对AECOPD患者行有创机械通气治疗细菌学及耐药性分析对于AECOPD感染的早期治疗极为重要。

资料和方法

一、临床资料

选择我院呼吸与危重症医学科2015年7月至2018年10月COPD合并呼吸衰竭行有创机械通气患者80例，其中女性32例，男性48例。年龄在37～89岁之间，平均年龄(69.8±11.4)岁，住院时间1～61 d，平均住院时间13.86 d，诊断均符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组《慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013 年修订版)》中华医学会呼吸病学分会制定的诊断标准[4]。

二、研究方法

1.标本采集：选取气管插管后1 h内行床旁气管镜镜下吸痰留取的标本，方法：利多卡因表面麻醉，支气管镜(OLBS BFTYPE P40)接可控式吸痰管吸取下呼吸道分泌物(必要时行生理盐水灌洗吸取灌洗液)。

2.标本处理：吸取合格的痰标本接种培养基上，菌株参照全国临床检验操作规程鉴定。按K-B法进行药敏试验，按美国临床试验标准化委员会(NCCLS)规定判定结果。

结 果

一、病原学分布结果

51例中共培养出致病菌60株，革兰阴性菌41株(68.3%)，革兰阳性菌4株(6.7%)，真菌15株(25%)。其中鲍曼/溶血不动杆菌31株(43.3%)，铜绿假单胞菌6株(8.3%)，粘质沙雷杆菌2株(3.3%)，嗜麦芽单胞菌及大肠埃希氏菌1株(1.7%)。革兰阳性菌中：肺炎链球菌2株(3.3%)，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌及纹带棒状杆菌1株(1.7%)，真菌中：曲霉菌11株(21.7%)，白色念珠菌2株(3.3%)，见表1。

表1 病原菌分布及构成比[n(%)]

二、临床分离耐药分析结果

主要革兰阴性菌耐药情况，鲍曼/溶血不动杆菌对多粘菌素B、替加环素、米诺环素保持较高敏感率，铜绿假单胞菌对头孢吡肟、头孢他啶、哌拉西林/他唑巴坦、阿米卡星、妥布霉素、替卡西林/克拉维酸保持较高敏感性，见表2。

表2 具病原体耐药分布

讨 论

AECOPD是COPD患者住院的主要原因，感染是COPD急性加重的主要原因，主要包括细菌、病毒、非典型病原体，而细菌感染更为常见。COPD患者由于反复慢性炎症，气道纤毛清除能力降低，易发生细菌感染。另一方面，随着病情的进展，发生呼吸衰竭，而机械通气是AECOPD合并呼吸衰竭的治疗措施。气管插管的患者气道自然防御机制破坏，细菌更易进入下呼吸道并加重感染，长期应用抗生素易造成菌群失调，并增加二重感染的几率[5-7]。糖皮质激素通过抑制机体细胞免疫和体液免疫功能而发挥强大的抗炎作用，缩短AECOPD 康复时间，但长期大剂量应用糖皮质激素是AECOPD患者真菌感染的独立危险因素[8-9]。因此，早期有效的抗感染治疗在COPD合并感染中显得尤为重要。本文对本院RICU收治的需机械通气的AECOPD患者的呼吸道细菌学培养及耐药性分析，旨在为该类患者的早期抗生素的选择提供参考依据。

研究表明，作为条件致病菌鲍曼不动杆菌较其他革兰阴性杆菌感染率高，已发展成为院内最常见的条件致病菌[10]。定植的鲍曼不动杆菌通过增加呼吸气道内的痰液分泌物、破坏纤毛运动系统及损伤呼吸气道内皮的作用，进一步破坏呼吸气道防御功能，使其更易在气道内长期定植，形成恶性循环[11]。研究显示COPD并发肺部感染的病原菌以革兰阴性菌为主，本文结果中AECOPD机械通气的患者痰(或肺泡灌洗液)培养中以革兰氏阴性菌为主(41株，占68.3%)，与Hassettde等[12]的报道70%～85%基本一致，且耐药较为严重，其中鲍曼/溶血不动杆菌中鲍曼/溶血不动杆菌31株，占43.3%，耐药最为严重，对大部分抗生素药，特别是对碳青霉烯类抗生素100%耐药，这成了临床治疗的难题。鲍曼不动杆菌耐药机制主要涉及产生抗菌药物灭活酶、药物作用靶位改变、胞内药物下降，特别是整合子系统在耐药机制中最为重要，鲍曼不动杆菌产碳青霉烯酶是对碳青霉烯类抗生素耐药的主要机制之一[13]。本文结果显示，鲍曼/溶血不动杆菌对多粘菌素、替加环素、米诺环素保持较好的敏感性，对头孢哌酮舒巴坦钠也有一定的敏感性，怀疑鲍曼/溶血不动杆菌感染时抗生素选择范围可以考虑以上几种抗生素。

本文中培养出铜绿假单胞菌6株(8.3%)，为第二位的革兰氏阴性菌，研究显示重度COPD患者急性加重期呼吸道分离率最高的细菌则为铜绿假单胞菌(28.7%)，而且对三代头孢菌素和碳青霉烯类药物的耐药性日益升高[14]。铜绿假单胞菌的耐药机制主要是：产生β-内酰胺酶、靶位改变、膜孔蛋白丢失造成膜通透性的改变及主动外排系统，也可产生碳青霉烯酶，铜绿假单胞菌还容易在气管插管内表面形成生物膜增加耐药性[15-16]。本文中铜绿假单胞菌对阿米卡星、哌拉西林/他唑巴坦、头孢他啶、头孢吡肟保持较高的敏感性。对于重度COPD机械通气的患者，在治疗过程中应考虑到铜绿假单胞菌感染。

AECOPD 合并真菌感染的比例亦有上升趋势，本文中真菌感染占所有病原菌中25%，与史燕等[17]的研究结果相似。由于真菌药敏没有标准，故未作药敏试验。研究报道AECOPD患者真菌感染的前四位分别是白色念珠菌、酵母样真菌、隐球菌和肺曲霉属菌[18-19]。研究表明，COPD患者是真菌感染的高危人群，在最容易发生下呼吸道真菌感染的基础疾病中COPD占第一位[20]。同时COPD合并真菌感染亦是患者病死率升高的因素之一。真菌感染率较高可能与COPD患者多是老年人，合且并基础病较多、长期使用糖皮质激素控制症状，反复多次住院及长期抗生素使用、营养状况不佳、免疫功能低下等因素有关。在初始抗感染效果欠佳时，应考虑抗真菌治疗。

本文结果中革兰氏阳性球菌占所有病原菌6.7%。研究表明，从ICU分离出的金黄色葡萄球菌中，约80.0%对甲氧西林耐药。MRSA因其具有广谱耐药性，对β-内酰胺类抗菌药物均耐药。MARS的耐药机制尚未完全阐明，目前主要有固有性耐药和获得性耐药，固有性耐药由基因介导完成，MARS具有葡萄球菌染色体盒(staphylococcalcas-settechromsome, SCCmec)，SCCmec分为V种，其中Ⅲ型携带耐药基因最多，因此mec高表达，能够提高对β-内酰胺类抗菌药物的抗药性；获得性耐药由质粒介导完成，通过耐药基因的转导、转化、重组插入，从而产生耐药。MRSA只对少数抗生素敏感，如万古霉素及替考拉宁，万古霉素是MARS感染的首选抗生素，但具有一定的肾毒性，利奈唑胺是噁唑烷酮类抗菌药。近年国内外临床研究结果以及Meta分析结果提示，利耐唑胺治疗MRSA感染的疗效优于或与万古霉素相似，当患者肾功能受损使万古霉素应用受限或临床治疗效果不显著时可将利耐唑胺作为替代药物。

RICU中AECOPD并呼吸衰竭进行有创机械通气的患者感染以革兰氏阴性菌为主，且耐药严重，其次为真菌，在抗生素选择上，早期宜选择强力的广谱抗生素，尽可能覆盖致病菌，以免贻误治疗时机，同时应重视合并真菌感染。