不同分子分型原发乳腺癌临床病理特征及X线、超声表现：140例23～35岁患者

曾 辉，陈卫国，徐泽园，马梦伟，文婵娟，徐维敏

南方医科大学南方医院放射科，广东 广州 510515

乳腺癌是女性乳腺最常见的恶性病变，中国女性乳腺癌发病率呈逐年上升趋势，且发病趋年轻化［1］。对于年轻乳腺癌年龄的定义，不同学者所提倡的年龄界限不同［2-3］。总体而言，年轻乳腺癌更具侵袭性、转移性，组织级别更高及预后更差［4-5］。同时随着乳腺癌综合治疗理念的发展，新标准下的乳腺癌分子分型作用日渐重要。乳腺X线及超声检查仍是乳腺癌筛查及诊断的“黄金”组合，已有研究分析不同分子分型乳腺癌的临床病理特征、单一X线或超声表现特点［6-8］，本研究收集相关病例，尝试综合年轻乳腺癌不同分子分型的临床病理特征、X线及超声表现，并与非年轻乳腺癌群体对比，挖掘不同分子分型年轻乳腺癌的特征，为临床提供相关诊疗决策信息。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集本院2010年1月～2017年1月经手术病理证实原发年轻乳腺癌140例（140侧），年龄23～35岁，发病年龄31.78±2.87岁；同时随机抽取同时期200例（200侧）≥36岁乳腺癌作为对照组，发病年龄为50.17±9.22岁。纳入标准：符合年龄要求；术前均行乳腺X线、超声检查，且图像符合诊断要求；未行术前放化疗及未见局部复发；临床病理资料完整。排除标准：不符合年龄要求；术前乳腺X线、超声检查不完整，或图像不符合诊断要求；术前存在放化疗治疗或发现局部复发；临床病理资料不完整。本回顾性研究经南方医科大学南方医院医学伦理委员会批准。

1.2 检查仪器及方法

1.2.1 乳腺X线摄影 主要采用Siemens全数字化乳腺X线机（Mammomat Novation DR）及Hologic全数字化乳腺X线机（Selenia Dimensions DR），一般摄影条件为27～32 kV、28～68 mAs。所有病例均行常规头尾位及内外斜位摄影，必要时加照侧位或局部点压放大。

1.2.2 超声检查 使用Philiph IU 22超声诊断仪，实时线阵高频探头，频率为7.5～10 MHz。患者仰卧位，充分暴露胸部，选择预设乳腺条件，行乳腺各象限及腋窝淋巴结扫查。观察病变区域有无明确病灶及其边界、内部回声、周围组织变化、彩色血流及腋窝淋巴结情况。

1.3 阅片标准

由2位高年资的乳腺放射医师参考ACR BI-RADS［9］对X线及超声征象进行回顾性分析，对判断不一致时，与上级医师共同讨论，并做出最后判定。

1.4 免疫组织化学检查

采用免疫组织化学检测ER、PR、HER2及Ki-67，HER2（++）者行FISH检测。根据ER、PR、HER2及Ki-67的表达情况大致分为4个分子亚型［10］：Luminal A：ER/PR（+），且PR高表达，HER-2（-），Ki67＜14%；Luminal B：HER-2阴性型：ER/PR（+），HER-2（-），且PR低表达或Ki67≥14%(+)；HER-2阳性型：ER/PR（+），HER-2（+）；HER-2过表达型：ER＆PR（-），HER-2（+）；三阴型：ER（-），PR（-），HER-2（-）。

1.5 统计学分析

数据采用SPSS20.0统计软件进行分析。计数资料采用χ2检验，等级资料采用秩和检验。以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 不同分子分型年轻与非年轻乳腺癌的临床特征

年轻乳腺癌以Luminal B型（82/140，58.6%）占比最多，HER2过表达型次之，Luminal A型占比最少。另外，各分子分型在发病部位、触诊情况、家族史及淋巴结转移差异无统计学意义（P＞0.05）。不同分子分型年轻乳腺癌病灶瘤径大小差异具有统计学意义（P＜0.05），以HER2过表达型瘤径＞5 cm（46.2%）或2 cm＜瘤径≤5 cm（46.2%）常见，但各亚型仍均以2～5 cm常见。不同分子分型的病理类型虽具有统计学意义（P＜0.05），但均以IDC 2级多见。非年轻乳腺癌在发病部位、家族史、瘤径大小、远处转移方面差异无统计学意义（P＞0.05），但触诊情况、淋巴结转移及病理类型差异均具有统计学意义（P＜0.05，表1）。

2.2 不同分子分型年轻乳腺癌的X线及超声表现

140例不同分子分型年轻乳腺癌的乳腺X线主要征象具有统计学意义（P=0.025，表2）；其中Luminal A和Luminal B型主要以不规则肿块伴钙化多见（50%、35.4%，图1～2），HER2过表达型主要表现为单纯钙化（57.7%，图3），三阴性型主要表现为单纯肿块（44.4%，图4）。肿块及钙化具体X线征象描述上，不同分子分型肿块边缘、钙化形态存在差异，肿块形态、钙化分布则未见明显差异。乳腺超声主要征象不具有统计学意义（P=0.744，表2），不同分子分型均主要表现为肿块伴钙化；肿块具体超声征象描述上，其回声性质及血流情况方面存在差异，三阴性型相较其他分子亚型存在更多比例的混合回声；Luminal A和Luminal B型血流信号常缺乏，而HER2过表达型和三阴性型则较常见内部或/及边缘血流信号。其他诸如肿块形态、边缘、生长方向、钙化分布方面，各分子分型差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

乳腺癌在年轻女性中发病率相对较低，但它是导致40岁以下女性因肿瘤死亡的主要原因，且其生存率低于年老患者［11］。即使年轻乳腺癌患者常规接受更为密集的治疗，年轻仍是肿瘤复发和死亡的独立危险因素。与其他年龄阶段乳腺癌相比，其可能具有更高的组织学级别、激素受体阴性、高增殖活性及淋巴管侵袭性［12］，且不同分子分型的乳腺癌治疗及预后也各有不同。超声对年轻女性乳腺癌筛查有重要作用，而且乳腺X线检查对微钙化检测有高度敏感性，因此两者组合运用是年轻女性乳腺检查的重要手段，本研究则主要探讨不同分子分型年轻乳腺癌的临床病理特征及X线、超声特点，有机地将乳腺分子生物学改变、组织病理形态学及影像学进行联合分析。

本研究中不同年龄段的不同分子分型乳腺癌患者大部分因触及乳腺肿物而行乳腺影像学检查。年轻乳腺癌的分子亚型分布上，Luminal B型（82/140，58.6%）占比最多，HER2过表达型次之，与既往报道基本一致［13］；但三阴性型比例低于对照组，这与现有报道［7］不同，可能与病例数较少及年龄划分不同有关。不同分子分型发病部位及家族史差异均无统计学意义，双侧乳腺发病率及无乳腺癌家族史与对照组类似。不同分子分型年轻乳腺癌病灶长径差异具有统计学意义，且HER2过表达型病灶长径＞5 cm（46.2%）或2 cm＜病灶长径≤5 cm（46.2%）常见，但各亚型仍均以2～5 cm常见，接近于文献报道［13］。不同亚型的病理类型虽具有统计学意义，但均以IDC 2级多见，DCIS次之。本研究IDC发生率（97/140，69.3%）低于Darwis等［13］的报道，而接近于对照组（120/200，69.5%），而DCIS的发生率（21/140，15.0%）高于其发现及对照组（26/200，13.0%）。

表1 不同分子分型年轻与非年轻乳腺癌的临床病理特征Tab.1 Clinicopathological features of young and non-young breast cancer with different molecular types

年轻乳腺癌不同亚型的X线表现差异具有统计学意义，其中Luminal A型表现为肿块伴钙化（7/14，50.0%）、肿块呈不规则形、边缘毛刺；Luminal B型表现为肿块伴钙化（29/82，35.4%）、肿块呈不规则形、边缘模糊；HER2过表达型表现为单纯钙化（15/24，47.7%）、形态多为细小多形性或/及细线样，段样分布；三阴性型表现为单纯肿块（8/18，44.4%）、肿块呈不规则形、边缘模糊。此外，LuminalA型肿块边缘表现细长毛刺，其出现率高于其他类型，可能表明毛刺征与ER/PR相关，且进一步提示该类乳腺癌细胞周围组织对乳腺癌细胞是包裹作用，其预后高于其他分子分型。不同于Wu等［14］Luminal A及Luminal B型乳腺癌肿块多为椭圆形的研究结论，本组Luminal A、Luminal B型和三阴性型乳腺癌肿块均多表现为不规则形，这可能与年龄分组不同相关。当X线表现为单纯钙化时，HER2过表达型及Luminal B型以线样钙化或可疑恶性钙化混合，呈段样分布多见，高于其他两种类型，可能与HER2阳性表达相关［15］。而年轻组中少部分病例（6/140，4.9%）X线表现为多发不规则形或椭圆形肿块、串珠状排列，边缘模糊，肿块内不伴/伴钙化，且分子分型主要为Luminal型（4/140，2.9%），病理类型主要为IDC或IDC伴DCIS，高于对照组；且钙化位于肿块外时，病理类型主要为DCIS或IDC伴DCIS。年轻组中不同亚型的超声主要征象差异不具有统计学意义，均表现为不规则实性低回声团伴钙化，边缘模糊，超声表现类似于既往一项对小于30岁年轻乳腺癌的报道［16］；肿块具体征象方面，Luminal A及Luminal B型病灶常无血供；但HER2过表达型及三阴性型病灶常见内部血供或/及边缘血供，这可能与病灶短期内生长较快，肿瘤细胞坏死有关。超声所见Luminal A及Luminal B型病灶边缘模糊，而三阴性型病灶边缘光整，该结论与部分研究报道［17］不同；超声所见三阴性型乳腺癌病灶边缘成角或毛刺，这部分研究结论［18］也不同。本研究发现年轻组乳腺癌超声中Luminal A型病灶边缘成角更多见，而三阴性型病灶边缘多模糊，这可能是年龄划分不同所致。淋巴结或远处转移是影响乳腺癌预后的重要因素之一。本研究中年轻乳腺癌不同亚型的淋巴结及远处转移率较对照组高，且以Luminal B型（18.3%）及三阴性型（16.7%）更容易发生远处转移，不同于之前文献报道［19］，这可能与人种的不同相关。

表2 不同分子分型年轻乳腺癌的X线及超声表现Tab.2 X-ray and ultrasonographic findings of young breast cancer with different molecular types［n(%)］

综上所述，年轻乳腺癌常因触及较大肿物就诊（以2～5 cm多见），分子分型以Luminal B型多见，HER2过表达型次之；年轻乳腺癌发生淋巴结或远处转移比例相较非年轻组更高，但各亚型间的淋巴结转移或远处转移情况不具有明显差异。不同分子分型的X线表现具有一定特征性。此外，本组病例超声主要征象虽不具特征性，但三阴性型较常出现混合回声，各分子亚型血供也有所区别，因此术前可根据X线及超声综合表现作出初步分子分型判定。