芪苈强心胶囊治疗急性心肌梗死并发心力衰竭疗效和安全性的系统评价Δ

陈亚辉，徐俊鹏，朱海月，徐丹苹，何志凌，王 侠#

(1.广东省中医院心血管科，广东 广州 510120； 2.广州中医药大学第二临床医学院，广东 广州 510120)

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)是临床上较为常见的一种危重疾病[1]。在我国，AMI患者数几乎占所有心血管疾病患者数的25%，AMI具有高致残率和致死率[2]。由于发生AMI时心室泵血与充盈功能下降，常常合并心力衰竭(heart failure，HF)，发作时肺循环阻力增加，可迅速发生肺淤血、肺水肿及心源性休克表现。AMI合并HF将大大升高AMI患者的死亡率，严重影响患者的生活质量和预后。目前的研究结果表明，AMI患者并发首次HF具有更高的死亡率，严重危害社会公共健康[3-4]。芪苈强心胶囊源于经典方葶苈大枣汤，在中医络病理论指导下研制而成，由人参、黄芪、丹参、附子、玉竹、葶苈子、陈皮、红花和泽泻等组成，有温阳益气、活血利水的功效[5]。现代药理学研究结果表明，芪苈强心胶囊具有抗心肌缺血再灌注损伤的作用，其可抑制心肌的凋亡与自噬，并促进心肌细胞增殖，减轻心肌炎症反应，改善血流动力性[6]。目前已经积累了大量该药治疗HF的临床资料，如Li等[7]发表于《美国心脏病学会杂志》的高质量随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)和多项荟萃分析[8-9]结果都证实，芪苈强心胶囊治疗非AMI后HF患者具有良好疗效。但芪苈强心胶囊针对AMI并发HF的一系列大型RCT仍未开展，本研究对相关小样本RCT进行荟萃分析(Meta分析)，综合评估芪苈强心胶囊治疗AMI并发HF的临床疗效和安全性，以期为临床药物治疗提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：临床RCT，研究目的为评估AMI并发HF的临床治疗中使用芪苈强心胶囊的疗效及安全性。

1.1.2 研究对象：符合AMI并发HF的诊断标准。(1)AMI诊断标准：①典型的缺血性胸痛等临床表现；②典型的缺血性心电图改变(新发生或一过性ST段下移≥0.1 mV，或T波倒置≥0.2 mV)，或ST段呈弓背向上抬高或病理性Q波，T波由高尖至逐渐倒置的动态变化；③心脏标志物肌钙蛋白T/肌钙蛋白I或肌酸激酶同工酶水平升高[10]。(2)HF分级标准：纽约心脏病协会(New York heart disease assocation，NYHA)对心功能分级为Ⅱ—Ⅳ级[11]。

1.1.3 干预措施：对照组患者根据具体病情接受常规西医治疗，如冠心病二级预防、基础病等的治疗；研究组患者在常规西医治疗基础上加用芪苈强心胶囊1次4粒(1.2 g)，1日3次。

1.1.4 结局指标：(1)临床疗效(依据《新药治疗研究指导原则》[12]评定：无效，症状无变化或恶化，心功能改善<1级；有效，HF部分缓解，心功能改善≥1级；显效，HF基本控制，心功能改善≥2级)。主要终点为临床疗效显效率，本研究以“显效”为其阳性疗效结局指标。(2)N末端B型脑钠肽前体(NT-proBNP)水平、左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室收缩末期内径(LVESD)、6 min步行试验距离(6MWT)和不良事件(包括低钠血症、低血压、胃肠反应、咳嗽、头晕及疲乏等)。

1.1.5 排除标准：(1)由瓣膜病变、心律失常、心肌炎、高血压心脏病、心包疾病、遗传性心脏病及心肌病等疾病导致的HF；(2)合并重度肝肾功能不全者；(3)研究设计不够严谨，研究样本交代不清楚或样本量<30例；(4)动物基础和机制研究、个案报道及经验报道、重复报道或综述。

1.2 文献检索策略

检索中国知网、中国万方生物医学数据库、维普数据库、中国生物医学文献数据库、Pubmed、Web of Science以及the Cochrane Library等中英文数据库中截至2019年8月公开发表的中英文文献，纳入芪苈强心胶囊治疗AMI并发HF的RCT。中文检索主题词包括“芪苈强心胶囊”“急性心肌梗死或急性冠脉综合征”和“心力衰竭”；英文检索主题词包括“qiliqiangxin capsule”“acute myocardial infarction”“acute coronary syndrome”和“Heart failure”。

1.3 资料提取

提取的资料内容包括题目、作者、发表年份、纳入标准、排除标准、检索策略、结局指标、质量评价方法及结论等。由2名审核员单独评审和收集资料，如意见不统一则商议直至达成一致。

1.4 方法学质量评价

采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3软件对纳入的文献进行方法学质量评价，具体包括随机序列的产生、隐蔽分组、盲法、数据不完整、选择性发表及其他等[13-14]。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行Meta分析，二分类变量选择相对危险度(RR)、连续性结局选择标准均数差(SMD)或加权均数差(WMD)，并通过95%置信区间(CI)来表示各效应量，计算主要观察终点相对基础值的变化百分比。异质性检验方面，各研究间有统计学同质性时(P≥0.05)，采用固定效应模型分析；当各研究间存在统计学异质性时(P<0.05)，采用随机效应模型分析[15]。纳入异质性原因分析的变量具体包括发表年限、文献质量、样本量及随访时间，采用Meta回归分析。绘制倒漏斗图，评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

初步检索到273篇相关文献，其中220篇中文文献，53篇英文文献；排除重复发表文献后，初步纳入145篇；再通过标题及摘要，排除基础研究文献103篇、理论研究文献7篇、合并其他中成药文献4篇、病例汇报1篇，剩余30篇；阅读全文，排除非心肌梗死、非HF及陈旧性心肌梗死文献20篇，最终纳入10篇文献[16-25]。文献筛选流程与结果见图1。

2.2 纳入文献的基本特征及方法学质量评价

纳入的10篇文献[16-25]均为中文文献，发表时间为2011—2020年，其中9篇[16-24]为期刊发表论文，1篇[25]来自会议论文集；共涉及1 048例研究对象，其中研究组530例，对照组518例，失访0例。纳入文献的基本特征见表1。10篇文献中，1篇[22]为高质量文献，7篇[16-20，23-24]为中等质量文献，2篇[21，25]为低质量文献，纳入文献的方法学质量评价见图2—3。

图2 纳入文献的方法学质量评价Fig 2 Quality evaluation of included literature

图3 纳入文献的方法学质量评价总结Fig 3 Summary of quality evaluation of included literature

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included literature

2.3 Meta分析结果

2.3.1 临床疗效：8篇文献[16-22，25]报告了临床疗效，涉及900例患者，其中研究组455例，对照组445例。各研究间的异质性小(P=0.91，I2=0%)，故采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，研究组患者的临床疗效(显效率)明显优于对照组，差异有统计学意义(RR=1.42，95%CI=1.21～1.67，Z=4.23，P<0.000 1)，见图4。

图4 两组患者临床疗效(显效率)比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta analysis of comparison of clinical symptoms (significant efficiency) between two groups

2.3.2 NT-proBNP水平：5篇文献[16-17，21，23-24]报告了NT-proBNP水平，涉及635例患者，其中研究组324例，对照组311例。各研究间的异质性大(P<0.000 01，I2=97%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后研究组患者NT-proBNP水平改善情况明显优于对照组，差异有统计学意义(SMD=-2.02，95%CI=-3.13～-0.91，P=0.000 4)，见图5。单因素Meta回归分析结果提示，没有影响芪苈强心胶囊疗效的混杂因素(P>0.05)。

图5 两组患者NT-proBNP水平比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta analysis of comparison of NT-proBNP between two groups

2.3.3 LVEF、LVEDD、LVESD及6MWT：8篇文献[16-21，23-24]报告了LVEF，4篇文献[18-19，21，24]报告了LVEDD，2篇文献[18，24]报告了LVESD，3篇文献[21-23]报告了6MWD。其中，报告LVEF、LVEDD的各研究间异质性大(I2≥50%)，采用随机效应模型进行Meta分析；报告LVESD、6MWT的各研究间异质性小(I2<50%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后研究组患者LVEF(MD=7.04，95%CI=5.10～8.98，P<0.000 01)、LVEDD(MD=-0.94，95%CI=-1.46～-0.43，P<0.000 01)和LVESD(MD=-4.18，95%CI=-5.52～-2.84，P<0.000 01)水平改善情况明显优于对照组，6MWD较对照组明显增加(MD=42.68，95%CI=23.92～61.44，P<0.000 01)，差异均有统计学意义，见图6—9。单因素Meta回归分析结果提示，没有影响芪苈强心胶囊疗效的混杂因素(P>0.05)。

图6 两组患者LVEF水平比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta analysis of comparison of LVEF between two groups

图7 两组患者LVEDD水平比较的Meta分析森林图Fig 7 Meta analysis of comparison of LVEDD between two groups

2.3.4 不良反应：3篇文献[17，23，25]报告了不良反应，仅1篇[17]报告了具体的不良反应发生情况，研究组及对照组患者出现恶心、呕吐和心慌各1例；其余研究均未见不良反应的报道。

2.3.5 发表偏倚评价：针对临床疗效绘制发表偏倚倒漏斗图，结果提示，倒漏斗图左右不对称，提示存在发表偏倚的可能性，见图10。

图10 发表偏倚倒漏斗图Fig 10 Publication bias funnel plot

3 讨论

HF是AMI的常见和严重的并发症。AMI后心肌收缩力急剧下降，心脏泵血、充盈功能降低导致血流动力学障碍，随着肾素-血管紧张素系统及交感神经系统的激活，血管收缩及水钠潴留加重，进一步加重心肌梗死的心室重构。目前对于HF可使用洋地黄类药物、多巴胺及多巴酚丁胺等药物治疗，但可增加心肌耗氧量，对于心肌梗死后心律失常有促进作用，对于该类患者可能潜在增加远期死亡风险[26]。目前，现代医学一致公认的AMI临床治疗手段有经皮冠状动脉介入术、冠状动脉搭桥术或静脉溶栓，配合强化抗栓、调脂等治疗改善预后；合并HF的治疗，则使用强心药、利尿药、血管扩张药、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂、β受体阻断剂及醛固酮抑制剂等药物改善临床症状和预后。古代医籍中虽无HF、心肌梗死的病名，但有很多类似病证的记载。《素问·痹论》中记载，“心痹者，脉不通”；《灵枢·厥病》中记载，“真心痛，手足青至节，心痛甚，旦发夕死，夕发旦死”，这些均与心肌梗死的症状相似。重症者可出现心悸、气促和喘息不能卧等表现，临床归属于“心衰病、真心痛”范畴。中医学认为，真心痛、心衰均是标实本虚，多以心阳衰败致血瘀、水饮夹杂，病情危重，二者有共同病因病机。芪苈强心胶囊由人参、黄芪、丹参、附子、玉竹、葶苈子、陈皮、红花和泽泻等中药精制组成。君药为附子、黄芪，以温阳益气，补心阳之微，配合人参大补元气，丹参、葶苈子活血化痰共为臣药，配合余药发挥益气温阳、活血利水等功效。研究结果显示，芪苈强心胶囊可降低血清细胞因子水平，增加LVEF，减缓心肌损伤的进程，改善HF患者的心功能，提示芪苈强心胶囊适用于心肌梗死后HF患者[27]。现代药理研究结果表明，芪苈强心胶囊可降低心脏前负荷，增加心脏泵功能，改善心输出量，缓解HF发作，提示该药有一定的正性肌力作用；并有利尿、扩血管功效，具有保护血管内皮、抗心肌缺血再灌注损伤的作用[28-30]。Meta分析结果显示，在西医常规治疗的基础上加用芪苈强心胶囊治疗心肌梗死合并HF，可得到显著的效果，为临床用药提供更多循证依据。

本研究以评估芪苈强心胶囊对AMI并发HF的疗效及安全性为目的，系统评价在常规西医治疗基础上加服芪苈强心胶囊患者的临床疗效。本研究中未见主要不良心血管事件，但仍需更多和更长时间的临床研究进一步探明。本研究结果表明，芪苈强心胶囊能进一步改善AMI合并HF患者的临床症状，降低NT-proBNP水平，改善心功能、LVEF及缩小LVESD、LVEDD，同时增加6WMT。提示芪苈强心胶囊能明显改善AMI合并HF患者的临床症状及生活质量。NT-proBNP对HF诊断和预后判断的价值已得到证实，随着NT-proBNP水平升高，患者预后较差，其临床重点事件发生概率增加[31]。本研究结果发现，心肌梗死合并HF患者在常规西药治疗基础上联合应用芪苈强心胶囊可明显降低NT-proBNP水平，显示芪苈强心胶囊可进一步改善患者的预后，降低心脏终点发生率。此外，Meta分析结果表明，芪苈强心胶囊对于该类患者有进一步改善心脏功能的作用。目前，较多研究结果表明，芪苈强心胶囊对于慢性HF有较好的临床效果，也能降低心肌梗死患者的再梗死发生率和不稳定型心绞痛、恶性不良心血管事件、HF及猝死事件的发生率[32-35]。本次系统评价中，仅3篇文献[17，23，25]报告了不良反应，两组患者不良反应发生率相近，且未见严重不良事件。但在临床上，HF合并慢性肾衰竭患者服用芪苈强心胶囊后多易出现心率过缓等不良事件，患者难以自行缓解或耐受。因此，建议多开展芪苈强心胶囊药理毒理机制的相关基础研究；建议研究人员在有关芪苈强心胶囊治疗AMI并发HF的安全性报道中，对所发生的不良反应/不良事件进行因果分析，积累较多的芪苈强心胶囊致不良反应/不良事件资料，为其药品说明书“不良反应”项的修订提供参考依据。

本研究存在一定局限性：(1)本研究样本量相对较小，纳入文献的质量总体偏低，明确“随机数字法”“盲法”和“分配隐藏”的文献仅有1篇，其余文献仅提及但未详细描述；(2)纳入的文献均为已发表的阳性试验结果文献，缺乏阴性试验及灰色文献，在一定程度上影响了芪苈强心胶囊用药证据的质量；(3)研究对象的疾病特征信息较少，对照组的治疗信息简单，绝大多数研究的随访时间较短；(4)倒漏斗图表明研究仍存在发表偏倚。

综上所述，在常规西医方案基础上加用芪苈强心胶囊可进一步提高临床疗效，可用于防治AMI患者的HF、心室重构等，并有较好的安全性。