天然药物相关肝损伤毒理学研究进展

张俊立，扈晓宇

(1.南充市中心医院，四川 南充 637000；2.成都中医药大学附属医院，四川 成都 610072)

天然药物相关肝损伤(Herb-induced liver injury，HILI)是指天然药物及其相关制剂引发的肝损伤，其诊断可参考美国胃肠病学院(American college of gastroenterology，ACG)推荐的药物性肝损伤(Drug-induced liver injury，DILI)诊断模式[1]，或参考中华医学会肝病学分会药物性肝病学组推荐的Roussel Uclaf因果关系评估法(the Roussel Uclaf assessment method，RUCAM)[2]。在此基础上，排除西药、天然药物混伪品及有害物质污染对天然药物相关肝损伤的误诊，鉴定出天然药物基原，检测出天然药物的体内特征代谢物及特异性生物标志物，天然药物相关肝损伤的诊断方可成立[3]。其治疗包括停药、保肝药物及糖皮质激素等[2]，进展至肝衰竭或肝功能失代偿可考虑人工肝支持，必要时行肝移植治疗。

近年来，随着人们对天然药物安全性的重视，天然药物相关肝损伤报道呈逐年增多趋势[1]，但目前世界范围内仍缺乏天然药物相关肝损伤总体发病率的流行病学数据[4]，只有统计天然药物在所有导致肝损伤药物中所占的构成比的相关报道，多数认为药物性肝损伤中约15%～30%的病例由天然药物所致[5-6]。现将目前研究较多的综述如下。

1 含生物碱类肝毒性成分的天然药物

生物碱是一类含氮有机化合物，普遍存在于各科植物中，具有很强的生理活性。部分生物碱如麻黄碱、苦参碱、秋水仙碱、肝毒性吡咯里西啶生物碱(hepatotoxicity pyrrolozidine alkaloids，HPAs)等具有典型的肝毒性，含上述成分的麻黄、山豆根、秋水仙、欧洲千里光、菊三七等均可致肝损伤。

1.1 麻黄

麻黄为麻黄科植物草麻黄(EphedrasinicaStapf.)、木贼麻黄(E.equisetinaBge.)或中麻黄(E.intermediaSchrenket C.A.Mey)的草质茎。有研究[7]报道，4例患者因服用麻黄发生急性肝炎，其中1名63岁女性发生暴发性肝功能衰竭，及时行肝移植手术获救，肉眼观察该病人切除的肝脏呈显著萎缩，切面只有很小的再生结节，镜下可见广泛的肝小叶中央坏死，汇管区周围可见胆小管增生和炎症。究其机制在于[8]：①其活性成分麻黄碱诱导体内产生过多氧自由基在短时间内无法及时被清除，引起脂质过氧化；②摄入麻黄碱引起胃蠕动减慢，胃排空延缓，蛋白摄入量下降，致使血浆胶体渗透压降低，破坏组织液体生成平衡，损伤肝脏组织结构。

1.2 山豆根

1.3 秋水仙

秋水仙(ColchicumautumnaleL.)为百合科秋水仙属植物。秋水仙碱是其主要活性成分及毒性成分，而肝脏是秋水仙碱的主要代谢部位和毒性靶器官[14]。秋水仙碱可诱导大鼠胆固醇7-α羟化酶(CYP7A1)表达上调，肝脏多药耐药蛋白Ⅱ(MRP2)和胆盐输出泵(BSEP)表达下调；胆固醇7-α羟化酶是胆汁酸合成代谢经典途径的限速酶，催化胆固醇在肝脏分解为胆汁酸；多药耐药蛋白Ⅱ和胆盐输出泵是肝细胞中胆汁酸的主要转运蛋白；胆固醇7-α羟化酶过表达致胆酸合成增加，多药耐药蛋白Ⅱ和胆盐输出泵表达下调造成了胆汁淤积，大量的胆酸可对肝细胞产生毒性[14]。此外，秋水仙碱是微管蛋白抑制剂，可改变细胞微管的状态，使微管解聚或停止组装[15]，从而干扰细胞膜系统的稳定性，使肝细胞线粒体肿胀及肝细胞内的酶漏出，产生细胞毒作用[16]。

1.4 欧洲千里光

欧洲千里光(SeneciovulgarisL.)为菊科植物千里光属植物。英国首先报道了欧洲千里光的吡咯里西啶生物碱对肝脏有毒性，其中具有1，2-不饱和双键的千里光次碱(Necine)结构部分的吡咯里西啶生物碱对人或动物具有强烈的肝毒性，而1，2-饱和或开环双酯及单酯型的吡咯里西啶生物碱毒性较低或无明显毒性[17]。不饱和吡咯里西啶生物碱可以透过胎盘组织，同时还可以经过乳汁分泌，孕妇服用含有不饱和吡咯里西啶生物碱化合物千里光宁(senecionine)的药茶可使新生儿出现黄疸、肝肿大和腹部肿胀，因肝小静脉闭塞病(Hepatic veno-occlusive disease，HVOD)而死亡[18]，其机制在于吡咯里西啶生物碱在细胞色素P450(CYP)的作用下，可转化为不稳定吡咯代谢物，损伤血管内皮细胞和肝细胞[19]。吡咯代谢物具有很强的亲电子能力，可与DNA、RNA和蛋白质等发生烷基化作用形成结合吡咯或与DNA交联，还能与嘌呤和嘧啶碱基以及核苷形成加合物，或与细胞骨架actin加合，诱发细胞的凋亡或死亡，最终导致不可逆的细胞损伤[20]。

1.5 菊三七

菊三七为菊科菊三七属植物菊叶三七(Gynurasegetum(Lour.)Merr.)的根及全株。1980年，候景贵等[21]首次报道服用菊三七可致肝小静脉闭塞病(HVOD)。菊三七致肝小静脉闭塞病的机制至今尚不明确，多认为与其所含的千里光碱、菊三七碱甲、菊三七碱乙等吡咯里西啶生物碱有关[22]。宋宇等[23]通过菊三七水煎剂灌胃成功建立肝小静脉闭塞病大鼠模型，且剂量和大鼠性别与造模成功率直接相关。目前研究认为，肝小叶第Ⅲ带的窦状隙内皮细胞(Sinus endothelial cell，SEC)中还原型谷胱甘肽(Glutathione，GSH)缺乏是其损伤的重要机制[24]。

2 含苷类肝毒性成分的天然药物

苷类由糖和非糖部分组成，其非糖部分称为苷元，根据苷元结构的不同可分为皂苷、黄酮苷、强心苷、氰苷等，含有皂苷的黄药子是目前公认的肝毒性天然药物，含苷类成分可致肝损伤的天然药物还有柴胡、苍耳子、栀子等。

2.1 黄药子

黄药子为薯蓣科薯蓣属植物黄独(dioscoreabulbiferaL.)的块茎。长期大量服用黄药子及其相关制剂可致肝损伤，甚至死亡[25-26]。黄药子的肝毒性成分目前尚不明确，过去一般认为是薯蓣皂苷元和薯蓣毒皂元，近几年研究发现，黄药子萜A、B、C也有一定的肝毒性[27]。王加志等[28]依次用氯仿、乙酸乙酯、正丁醇萃取75%乙醇黄药子提取物，发现氯仿部位肝毒性作用最强，乙酸乙酯部位次之，并分析黄药子氯仿及乙酸乙酯萃取物多为呋喃去甲基二萜类弱极性化合物，其脂溶性强，易透过细胞膜进入细胞内而引起线粒体呼吸链产生过多自由基，造成细胞生物膜氧化损伤进而导致肝损伤。

2.2 柴胡

柴胡为伞形科植物柴胡(BupleurumchinenseDC.)或狭叶柴胡(BupleurumscorzonerifoliumWilld.)的干燥根。柴胡皂苷类及挥发油是其主要毒性成分[29]，两者皆可致大鼠肝组织超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性降低，丙二醛(MDA)含量增加，引起氧化系统与抗氧化系统失衡，诱导肝细胞脂质过氧化而致肝损伤[30-31]。

2.3 苍耳子

苍耳子为菊科植物苍耳(XanthiumsibiricumPatr.)干燥成熟带总苞的果实。国内外学者通过对苍耳子的毒性研究，初步确立了其毒性成分主要为羧基苍术苷和苍术苷，但也有学者认为可能是毒蛋白[32]。刘树民等[33]研究显示给药组丙二醛(MDA)含量均高于对照组，说明苍耳子对肝脏具有脂质过氧化作用。进一步研究发现[34]，大剂量服用苍耳子可影响肝组织DNA的合成，其原因可能是药物影响核酸内切酶、聚合酶的活性，干扰复制的精确性，从而引发肝细胞DNA突变。

2.4 栀子

栀子为茜草科植物栀子(rdeniajasminoidesEllis)的干燥成熟果实。杨洪军等[35]通过急性毒性试验发现，连续3天采用栀子不同组分灌胃大鼠，高剂量组(3.08 g/kg水提物、1.62 g/kg醇提物、0.28 g/kg栀子苷)中，大鼠肝脏指数增大，血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)活性明显升高，总胆红素(TBIL)含量增加，病理观察可见明显的肝细胞肿胀、坏死，大量炎症细胞浸润等形态改变，并据此推测栀子苷是栀子的主要肝毒性成分。研究[36]表明，大剂量栀子苷不仅抑制肝组织中微粒体细胞色素CYP3A2活性，使毒性成分代谢减慢、蓄积，还可破坏氧化系统与抗氧化系统平衡，诱导肝细胞脂质过氧化。

3 含萜类肝毒性成分的天然药物

萜类化合物是分子式为异戊二烯单位的倍数的烃类及其含氧衍生物，其通式为(C5H8)n。不少含萜类化合物的天然药物具有明显的肝毒性，如雷公藤、川楝子、艾叶等。

3.1 雷公藤

雷公藤为卫予科植物雷公藤(TriptergiumWilfordiiHook.F.)的根、根的木质部或全草。雷公藤引起肝损伤的临床表现类似于急性病毒性肝炎，可致乏力、纳差、恶心、呕吐、巩膜黄染、肝脏肿大等[37]。其所含的生物碱、二萜类、三萜类及苷类成分均有一定的毒性，而目前致肝损伤的物质基础研究主要集中于雷公藤甲素(二萜类内酯醇，triptolide，TP)上[38]。Mei等[39]将雷公藤甲素经通过口服给予大鼠，发现其丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平、天冬氨酸氨基转移酶(AST)明显升高，成功建立肝毒性模型。雷公藤甲素引起肝损伤的机制复杂，主要包括[40]：①诱导细胞凋亡；②诱导氧化应激；③细胞色素P450(CYP)代谢异常；④免疫损伤；⑤肿瘤坏死因子(TNF)及一氧化氮(NO)大量释放；⑥诱导一氧化氮合酶(NOS)过表达。

3.2 川楝子

川楝子为楝科植物川楝树(MeliatoosendanSieb.et Zucc.)的成熟果实。其主要毒性成分为呋喃三萜类化合物川楝素，川楝素可引起线粒体膜电位降低，向细胞质内释放细胞色素，从而激活天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶，最终导致肝细胞死亡[41]。同时，川楝素易蓄积体内，且蓄积在肝脏的含量比其他组织中的含量高，肝脏的病理形态变化也比其他组织器官明显[42]。

3.3 艾叶

艾叶为菊科植物艾(ArtemisiaargyiLevl.et Vent.)的叶，含有挥发油、黄酮类、三萜类及鞣质等化学成分[43]。艾叶不同组分的急性毒性强度为[44]：挥发油>水提组分>醇提组分>全组分。艾叶水提组分和挥发油组分均可引起急性肝损伤，且呈一定的“量-时-毒”关系[45]。艾叶水提、挥发油组分导致的长期毒性也主要表现为肝损伤，尤其以挥发油的损伤最大，且部分病变是不可逆的[46]。研究[47]表明，艾叶水提组分和挥发油组分均可致血和肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性下降，谷胱甘肽(GSH)含量下降，丙二醛(MDA)含量增加，一氧化氮合酶(NOS)活性升高，一氧化氮(NO)含量增加，引起机体氧化应激后诱导脂质过氧化而致肝损伤。

3.4 薄荷

薄荷为唇形科植物薄荷(MenthahaplocalyxBriq.)的干燥地上部分。薄荷中含有挥发油，油中主要成分薄荷醇(单环单萜类)是薄荷的主要活性成分及毒性成分，薄荷挥发油或水提组分均可造成急性肝损伤，并呈一定的“量-时-毒”关系[48]。Vo LT等[49]报道，0.5 μL/mL薄荷油可致离体培养的人肝细胞死亡。Ilene B.等[50]回顾既往文献中18例薄荷油中毒病例，在3例死亡病例中，1例发生广泛性肝中心小叶坏死，1例发生轻微肝小叶细胞浊肿。研究[51]发现，薄荷油可诱发脂质过氧化，损害细胞膜，抑制Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶，造成细胞内外离子梯度紊乱，引起肝细胞坏死。此外，多种炎性介质也参与了肝损伤过程[52]。

3.5 石蚕

石蚕(Teucriumchamaedrys.)为石蚕属植物，其所含的新赪桐烷二萜类化合物石蚕苷A和呋喃二萜类化合物均可致肝损伤。1992年Castot A等[53]报道了26例石蚕引起的肝损伤，这些病例多发生于用药后2个月内，实验室检查示胆红素和转氨酶水平升高，肝活检呈慢性肝炎、肝纤维化，甚至肝硬化的病理改变，部分患者发展为暴发性肝炎需行肝移植手术治疗。研究[54]显示，细胞色素P450(CYP)诱导剂可增强石蚕苷A的肝毒性，而细胞色素P450(CYP)抑制剂可减弱石蚕苷A的肝毒性，由此推断石蚕苷A通过细胞色素P450(CYP)的生物转化作用引起肝损伤；石蚕的呋喃二萜类化合物则通过CYP3A4代谢而产生亲电子代谢产物，消耗细胞内巯基(-SH)，增加细胞内Ca2+浓度，激活Ca2+依赖性谷氨酰转肽酶和核酸内切酶，导致肝细胞凋亡。此外，在部分病例血清中发现抗微粒体环氧化物水解酶抗体，提示存在免疫反应诱发肝损伤的可能性[55]。

4 含蒽醌衍生物类肝毒性成分的天然药物

蒽醌衍生物具有相同的母核，因此表现出一些相同的药理活性。含蒽醌衍生物的何首乌、大黄、番泻叶均可引起肝损伤。

4.1 何首乌

何首乌为蓼科植物何首乌(PolygonummultiflorumThunb.)的根。何首乌中含有蒽醌衍生物，其中主要成分大黄酚、大黄素可诱导肝细胞凋亡[56-57]。Zhang等[58]通过气相色谱-质谱联用法(GC-MS)发现何首乌醇提取物及水提取物通过干扰氨基酸及脂质代谢引起大鼠肝损伤，且醇提取物肝损伤程度大于水提取物。陈一凡等[59]报道9例因服用何首乌或首乌片而引起的肝损伤，有7例再次服用该药致肝损伤再发，还有1例患者家中其他4人服用何首乌均发生黄疸，因此推断其肝毒性可能与患者遗传性肝脏代谢酶缺陷有关。

4.2 大黄

大黄为蓼科植物掌叶大黄(Rheumpalmatum.)、唐古特大黄(R.tanguticumMaxim.ex.Balf.)或药用大黄(R.OfficinaleBaill.)的干燥根及根茎。大黄所含成分大致可分为蒽醌衍生物、多糖类与鞣质类，目前对大黄有效成分的药理研究主要集中在蒽醌衍生物上，包括大黄素、大黄酸、大黄酚、芦荟大黄素、大黄素甲醚等[60]。2001年美国国家毒理学规划报道[61]，连续口服大黄素(小鼠：29 mg/kg，大鼠22 mg/kg)14周以上，可致肝脏肥大、肾小管透明小滴生成和肾矿化、膀胱细胞浆变性等，提示大黄蒽醌具有潜在的肝肾毒性和致癌性。雷湘等[62]测定大黄素对小鼠的急性毒性作用，发现中毒小鼠肝肿大，肝细胞和细胞间隙内均有淤血，因此大黄素可能是大黄的潜在肝毒性物质之一。由田等[63]以大剂量(32 g/kg/d)、中剂量(16 g/kg/d)、小剂量(8 g/kg/d)、最小剂量(4 g/kg/d)的大黄灌胃小鼠后发现，小鼠一般状况随大黄剂量的增加而恶化；小鼠丙氨酸氨基转移酶(ALT)及γ-谷氨酰转移酶(γ-GT)水平随着大黄剂量的增加而增高；从小剂量组开始，小鼠肝脏出现脂肪变性，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)表达明显升高，且均与大黄剂量呈正相关。进一步讨论指出[63]：①肝细胞的肿瘤坏死因子-α受体具有高亲和力、低容量等特点，对低浓度的肿瘤坏死因子-α即可发生强烈反应；②大黄蒽醌可增强胃肠蠕动而导泄，摄入过量大黄，可以破坏胃肠黏膜屏障，促进肠道细菌和毒素移位入血，激活肝脏枯否细胞，使其分泌肿瘤坏死因子-α；③肿瘤坏死因子-α是脂蛋白酶的强力抑制剂，因此高浓度的肿瘤坏死因子-α可减少外周组织脂肪分解，促进肝细胞甘油三脂的合成及聚集，导致肝细胞脂肪变。

4.3 番泻叶

番泻叶为豆科植物狭叶番泻(CassiaangustifoliaVahl.)或尖叶番泻(CassiaacutifoliaDelile)的干燥小叶，主要含番泻苷、大黄酚葡萄糖苷、大黄素葡萄糖苷、大黄酸葡萄糖苷等蒽醌衍生物类成分[64]，这些成分均以糖苷的形式存在。其肝损伤途径可能与番泻苷经肠道细菌作用分解为化学结构类似二羟蒽醌的肝毒性化学产物有关[65]。据不良反应病例报道[66]，番泻叶可引起胃肠、肝胆、神经、泌尿等多系统损害，其中肝胆系统损害以黄疸为主，临床表现为头昏不适、发热、尿黄等症状。

5 含重金属类肝毒性成分的天然药物

朱砂、砒霜、铅丹等矿物质中含有汞、砷、铅等金属元素，具有明显的肝毒性，用量过大或长期持续服用，可引起中毒。

5.1 朱砂

朱砂为硫化物类矿物辰砂族辰砂 Cinnabaris、含硫化汞(HgS)及微量可溶性汞。可溶性汞易与含巯基的蛋白酶结合，高浓度时可抑制酶的活性，从而影响细胞的正常代谢，引起多系统蓄积性中毒[67]。可溶性汞进入体内后主要分布在肝肾，从而引起肝肾损害，并可透过血脑屏障，直接损害中枢神经系统[68]。

5.2 砒霜

砒霜为矿物砷华Arsenolite的矿石，或由硫砷铁矿、雄黄等含砷矿物的加工品，其主要成分为三氧化二砷(As2O3)。三氧化二砷具有极大毒性，可累及多个系统及器官，造成心功能衰竭、肝功能衰竭、肾功能衰竭、上消化道出血、体液潴留及神经系统病变等，其中肝功能衰竭表现为黄疸进行性加重、广泛出血及腹水[69]。研究[70]表明，砷剂致肝损伤主要与以下几个方面有关：①原浆毒性：砷可显著抑制肝脏线粒体细胞色素C氧化酶及ATP酶的活性，引起氧化磷酸化过程受阻，能量产生障碍；②抑制肝细胞生长：可能阻断或延缓肝细胞DNA合成及有丝分裂时相，使细胞停滞在S期和G/M期；③过氧化作用：三氧化二砷诱导细胞内活性氧(ROS)产生、抗氧化能力降低，引起氧化系统与抗氧化系统失衡，导致肝细胞凋亡。

5.3 铅丹

铅丹为纯铅加工制成的铅的氧化物(Pb3O4)。铅(Pb)是多亲和性毒物，可作用于全身各系统，主要损害神经、造血、消化及心血管系统[71]。李俊美等[72]报道了1例因铅中毒而致的肝损伤，临床表现为乏力及纳差进行性加重，轻度贫血貌，巩膜轻度黄染，转氨酶升高。

6 含毒蛋白类肝毒性成分的天然药物

毒蛋白主要存在于植物药种子中，亦可见于某些动物药体内。含毒蛋白成分可致肝损伤的天然药物有蓖麻子、望江南子、蜈蚣等。

6.1 蓖麻子

蓖麻子为大戟科植物蓖麻(RicinuscommunisL.)的干燥成熟种子。蓖麻子中含有蓖麻毒蛋白、蓖麻碱、血细胞凝集素和蓖麻变应原等多种毒素，其中蓖麻毒蛋白的毒性最大[73]。蓖麻毒蛋白是一种细胞原浆毒，易使肝、肾等实质细胞发生混浊肿胀、出血及坏死，可致中毒性肝损伤、急性肾损伤、急性胃肠炎及神经系统损害等多种疾病[74]。其毒性机制为[75]：①蓖麻毒蛋白由A链、B链两条肽链通过二硫键连结，B链与细胞膜受体结合并与膜作用形成通道；②与B链接触的细胞膜内凹，蓖麻毒蛋白被吞噬；③完整的毒蛋白在高尔基体或溶酶体内裂解成A～B链，并透过膜进入胞浆；④A链在胞浆中催化失活核糖体的60S亚基，从而抑制蛋白质合成。

6.2 望江南子

望江南子为豆科植物望江南(CassiaoccidentalisL.)的干燥种子。其苯提取液中含毒蛋白和柯桠素2种肝毒性成分[76]。郭植材等[77]报道了10例小儿望江南子中毒，9例出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高，8例可于胁弓下1～3 cm扪及肿大肝脏，1例死于肝功能衰竭。其肝损伤机制可能与抑制细胞内蛋白质等生物大分子的合成有关[78]。

6.3 蜈蚣

蜈蚣为动物少棘巨蜈蚣(ScolopendrasubspinipesL.Koch)的干燥体。蜈蚣的毒性成分主要为两种类似蜂毒的物质，即组胺样物质和溶血性蛋白质，可引起过敏反应、溶血反应及肝肾功能损害[79]。临床报道[80]有2名患者因服蜈蚣粉致急性肝功能损伤，经治疗痊愈后再次服用蜈蚣出现黄疸及肝功能异常。

7 其他

其他类为肝毒性成分不能明确或肝毒性成分复杂的天然药物。

7.1 补骨脂

补骨脂为豆科植物补骨脂(PsoraleacorylifoliaL.)的果实，主要含香豆素类、黄酮类、单萜酚类、苯并呋喃类等成分[81]。Bjellerup M等[82]报道连续予以补骨脂素加紫外线照射法(PUVA)治疗3次后引起丙氨酸氨基转移酶(ALT)及天冬氨酸氨基转移酶(AST)升高，损伤类型可能与肝细胞受损有关，且发生是不可预见的。邓平香等[83]报道，高剂量(内含补骨脂生药约1.6g)补骨脂水提液灌服大鼠可致部分区域的肝细胞出现混浊肿胀和脂肪变性，个别区域可见部分肝细胞坏死。研究[84]表明，补骨脂水提液可使小鼠肝脏中胆盐输出泵(BSEP)和钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白(NTCP)蛋白水平均显著降低，而胆盐输出泵和钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白是肝细胞膜上分别将胆汁酸由肝细胞分泌至毛细胆管和从血液转运至肝细胞的胆汁酸转运体，由此推断补骨脂水提液致肝损伤可能与降低胆汁酸转运体将胆汁酸排出肝细胞的能力，引起肝细胞中胆汁酸浓度水平升高有关。

7.2 吴茱萸

吴茱萸为芸香科植物吴茱萸(Evodiarutaecarpa(Juss.)Benth)、石虎(Evodiarutaecarpa(Juss.)Benth.var.offcinalis(Dode)Huang)或疏毛吴茱萸(Evodiarutaecarpa(Juss.)Benth.var.bodinieri(Dode)Huang)的干燥近成熟果实。吴茱萸含有生物碱、苦味素、萜类和挥发油等化学成分[85]。单次给予小鼠灌服一定剂量的吴茱萸水提组分或挥发油均可造成肝损伤，并呈现一定的量-时-毒关系[86-87]。长时间给予一定剂量的吴茱萸水提组分或挥发油均可造成大鼠明显的蓄积毒性，其毒性损伤部位以肝脏为主[88-89]。吴茱萸致肝损伤可能与机体氧化应激后诱导脂质过氧化有关[90-91]。

7.3 白屈菜

白屈菜为罂粟壳Papaveraceae白屈菜属(ChelidoniumL.)植物白屈菜(ChelidoniummajusLinn.)的干燥全草。白屈菜主要含有白屈菜碱、白屈菜红碱、小檗碱等生物碱类化合物，尚含白屈菜酸、白屈菜醇、苹果酸等非生物碱类化合物[92]。Benninger等[93]报道了10例白屈菜引起的肝损伤，所有患者均为女性，于服用白屈菜后3个月内开始发病，其中5例有胆汁淤积，8例抗核抗体(ANA)低滴度阳性，肝活检显示有门脉区炎症、嗜酸性细胞浸润，由此推断白屈菜致肝损伤与免疫变态反应有关。

7.4 黑升麻

黑升麻为毛茛科毛茛属植物黑升麻(Cimicifugeracemosa(L.)Nutt.)的根。黑升麻含有三萜稀糖苷、酚酸、黄酮类、香精油和鞣酸等成分[94]。英国黄卡系统(Yellow card system)[95]于1988年收到首例黑升麻肝毒性报告至2006年5月31日，共收到可疑不良反应31例，其中22例为肝脏不良反应，而22例中肝功能异常15例，各型肝炎6例，肝衰竭1例。美国国立卫生研究院(NIH)发表了黑升麻临床试验的安全性结果[96]，指出目前还不确定黑升麻具有肝毒性的生物学可能，并建议在黑升麻的临床研究中监测肝功能。根据现有证据尚不能阐明黑升麻引起肝损伤的原因。

7.5 卡瓦胡椒

卡瓦胡椒(Pipermethysticum)为胡椒科多年生直立灌木类植物，药用部位为其根茎。Roger[97]采用气-液色谱法(GLC)发现卡瓦胡椒根部主要含有醉椒素和去甲氧基醉椒素；茎和叶主要含有二氢醉椒素和二氢醉椒苦素；根和茎部还含有一定量的甲氧基醉椒素；此外，叶部还含有生物碱麻醉椒碱。在欧洲管理局的医药产品评估草案文件[98]中提到30例卡瓦胡椒的肝毒性作用，其中6例肝功能衰竭。美国食品药品监督管理局(FDA)于2002年3月25日在对消费者的告诫[99]及给卫生专业人员的公开信[100]中提出卡瓦胡椒及卡瓦胡椒的食品补充剂可引起严重的肝损伤，并列出了在产品标签常用的名称，要求如发现不良反应须立即报告。在卡瓦胡椒叶和根提取物的肝毒性实验中[101]，其提取物可对肝细胞线粒体产生毒性，从而抑制呼吸链，增加活性氧的产生，减少线粒体膜电位，最终引起细胞凋亡。

8 结语

肝脏既是药物代谢的主要场所，也是药物毒性反应的主要靶器官，容易受到药物的损害。多种影响因素均可导致天然药物相关肝损伤的发生：①天然药物因素。a)内在因素：所含化学成分本身对肝脏有损伤作用，如肝毒性吡咯里西啶生物碱(HPAs)、雷公藤甲素等；b)外部因素：品种混用、掺假、污染，天然药物同名异物、伪品混用，如临床误将菊三七作为三七使用而造成肝损伤；在药品生产或加工过程中，搀杂施假；天然药物在生长、加工、炮制、储藏、运输等环节上受到污染或发生变质，导致天然药物农药残留、重金属和微生物毒素等严重超标而引发肝损伤；c)加工炮制不当：不合理炮制可能增加天然药物相关肝损伤发生的风险，如生首乌或不规范炮制何首乌的肝损伤发生风险高于规范炮制的何首乌。②患者个体因素：特异质、遗传差异、年龄和性别、基础肝病和其他疾病状态等。少数特异质机体对某些天然药物存在超敏反应，不可预测；某些天然药物肝毒性与遗传性肝脏代谢酶缺陷、遗传多态性密切相关；天然药物相关肝损伤的发病年龄无特异性，国内外报道[102-103]均以大于40岁的人群居多；国外文献报道[104]女性是天然药物相关肝损伤的独立危险因素，而国内数据显示[59，105]男性天然药物相关肝损伤的发生率稍高于女性；肝病患者对药物的解毒能力下降，更易发生天然药物相关肝损伤，而其他疾病状态如肾衰竭、营养不良等均为天然药物相关肝损伤的危险因素。③临床使用不合理：药不对证(症)、超常规剂量或疗程、药物配伍不当等可能增加肝损伤风险；天然药物与西药联合应用，可能存在相互作用而导致肝损伤风险增加。④临床前评价缺陷：种属差异、动物质量、暴露剂量未达到出现毒性的剂量、检测时相过长致早期动态变化遗漏均可造成临床前评价缺陷，导致药物不良反应缺乏可预测性。

目前天然药物引起肝损伤的机制尚未完全阐明，较为盛行的植物与动物之战(Plant-animal warfare)学说认为[106]：许多植物拥有一套防御系统，通过合成生物碱和周期性多肽等化学物质，对觅食动物产生毒性作用以获得自身保护，而动物通过进食消化、转化解毒等途径吸收营养、排除毒物。因此，天然药物所含的各种化学成分在体内发挥药效的同时，也有发生不良反应的可能性。毒理学研究表明，天然药物致肝损伤与细胞色素P450酶系的生物活性、脂质过氧化、免疫功能异常反应、肝细胞内钙稳态失调、细胞凋亡等密切相关。

需要指出的是，与西药导致的药物性肝损伤相比，天然药物与肝损伤之间的因果关系判断更加复杂，例如多数临床案例对可能导致肝损伤的天然药物缺乏品种鉴定及化学成分的研究等，导致客观诊断证据链欠缺；天然药物与西药联合应用情况的甄别不足，获取并核实导致肝损伤的天然药物及其相关制剂资料(包括余留药材、批准文号、处方组成、用法用量等)的描述不够，可疑导致肝损伤天然药物的生药学溯源鉴定和质量检测、有害物质污染的检测、天然药物体内特征代谢物和特异性生物标志物的分析等均需加强。

总之，建立具有传统医学内涵特征、符合现代医学评价的天然药物肝损伤预警系统，对于指导临床合理用药、减少肝损伤的发生具有重要意义，这是我们未来的努力方向。