2-溴噻吩绿色工艺的研究

沈国兵，段俊平，李国梅，刘妙青，卢建军，b

(太原理工大学 a.煤科学与技术重点实验室，太原 030024；b.轻纺工程学院，山西 晋中 030600)

2-溴噻吩是噻吩系列衍生物中重要的产品之一，2-溴噻吩是氯吡格雷、噻氯吡啶、普拉格雷等抗血栓药物、抗糖尿病药物坎格列净以及导电材料环戊联噻吩的重要起始原料[1-5]。

2-溴噻吩的相关合成文献也比较多[6-17]，KEEGSTRA et al[6]以乙醚为溶剂、氢溴酸为溴源制备得到2-溴噻吩。但是乙醚作为一个低沸点的溶剂其蒸汽重于空气、闪点仅为-45 ℃，并且在空气的作用下能氧化成过氧化物，因此在受热和遇明火的情况下极易产生爆炸危险，存在极大的安全隐患。BHALERAO et al[7]以乙腈为溶剂、四乙基溴化铵为溴源，在邻碘苯甲酸的催化下生产2-溴噻吩。但是乙腈作为溶剂价格较高，四乙基溴化铵不易得且贵，且产品的纯度不够，需要用柱层析进行纯化，整个工艺不适合产业化。MITCHELL et al[11]以四氯化碳为溶剂、以N-溴代琥珀酰亚胺为溴源，在高氯酸的催化下生产2-溴噻吩。但是四氯化碳具有很大的肝毒性，与苯一样被ICH组织列为第一类溶剂，在原料药或中间体中的质量分数应低于4×10-6，应避免使用。且N-溴代琥珀酰亚胺为溴源，生产成本也较高，不适合于产业化。因此2-溴噻吩产品目前的生产工艺均存在三废污染严重、成本较高、生产安全性较低、能源消耗过度等较为严重的问题。

与此同时，在化工工业的发展过程中，“绿色化学”越来越引起人们的注意。所谓“绿色”是指新的工艺或技术可以减少或消除危险物质的使用并尽量减少副产物。为了解决2-溴噻吩生产工艺中的缺陷，本研究以粗苯萃取的副产物噻吩为起始原料，以双氧水为催化剂，以工业回收的无机溴盐为溴源，对2-溴噻吩的绿色产业化工艺进行了研究。

1 实验部分

1.1 主要试剂与仪器

噻吩(AR，质量分数≥99%)，山西恒强化工有限公司生产；双氧水H2O2(质量分数30%，分析纯),国药试剂；溴化镁，工业回收品，山西恒强化工有限公司。

1.2 2-溴噻吩绿色工艺的实验设计

以噻吩为原料，与溴源在30%的双氧水催化作用下生成2-溴噻吩，具体过程为：称取溴化镁(147 g，0.8 mol)溶解于水(120 mL)中，在搅拌状态下滴加盐酸(160 mL，10 mol/L)，加水，共配置溴源溶液360 mL待用。称取噻吩(100.8 g，1.20 mol)加入四口烧瓶(1 L)中，加入已配置好的溴源溶液(360 mL)，搅拌，降温至-20 ℃，滴加30%过氧化氢(120 g).滴加完后，反应液继续搅拌15～30 min.反应完成后，分离反应液。水相在进行溴离子浓度标定后，直接回收套用于溴源溶液的配置。有机相取样进行气相色谱检测，计算反应转化率。反应的方程式如图1所示。

图1 噻吩制备2-溴噻吩反应示意图Fig.1 Schematic reaction of thiophene to 2-bromothiophene

2-溴噻吩及其主要杂质均为易汽化的产品，沸点均小于300 ℃，因此可以通过气相色谱进行检测，建立方法如下：仪器采用安捷伦气相色谱仪7890A，氢火焰离子化检测器；色谱柱采用DB-XLB 30 m×0.32 mm，膜厚0.5 μm，溶剂为丙酮；柱温以5 ℃/min的升温速率从40 ℃升温至200 ℃，接着以10 ℃/min的速率升温至250 ℃，保持3 min；进样口温度为250 ℃，检测器温度为250 ℃，分流比为10∶1；氢气流量为30 mL/min，空气流量为300 mL/min，氮气流量为1 mL/min.

1.3 分析检测

氢原子核磁共振(1H-NMR)：美国瓦里安公司Varian INOVA-400型核磁共振仪；溶剂：氘代氯仿(CDCl3)；内标化合物：四甲基硅烷(TMS)；气相色谱质谱联用仪：美国Agilent公司5 975 C.

2 结果与讨论

2.1 氧化剂的选择

工业上的溴素是从海水中置换得到，常规的操作方法是通入氯气。氯气虽然是氯碱工业常用的原料之一，但是其本身是有强烈刺激性气味的剧毒气体，密度比空气大，具有窒息性，使用氯气的时候会产生大量的酸性废水，同时由于氯气是气体，难以计量，这些特性都限制了氯气的使用。

而双氧水作为一个氧化性较强、价格低廉的绿色化学品，具有很多的优点：反应的副产物只有水，不会污染环境；市售的30%双氧水价格低廉，且便于运输与使用；双氧水的活性氧高达47%，氧化性较强；通过稀释，双氧水可以调节得到不同浓度和不同氧化性的双氧水，便于控制反应的进程，而且反应一般可以在常温常压下进行，反应条件温和。

更为重要的是，双氧水在酸性条件下极易引发自由基反应，然后通过自由基交换产生溴自由基，与噻吩进行反应生成2-溴噻吩，反应机理如图2所示。

图2 双氧水催化溴自由基反应机理图Fig.2 Mechanism of hydrogen peroxide catalyzed bromine radical reaction

同时溴离子在酸性条件下可以被双氧水催化为溴自由基，双氧水生成水。然后溴自由基与自身反应生成溴素，同时溴自由基也可以与噻吩反应生成噻吩自由基和氢溴酸。噻吩自由基进攻溴素，生成2-溴噻吩和溴自由基，进行反应循环并得到产物，反应循环示意图如图3所示。因此，经过综合考虑，将双氧水确定为研究的引发剂。

图3 双氧水、氢溴酸和噻吩反应循环示意图Fig.3 Schematic diagram of the reaction cycle of hydrogen peroxide, hydrobromic acid and thiophene

2.2 2-溴噻吩的结构表征

将2-溴噻吩样品溶解于氘代氯仿中进行氢核磁H-NMR测试，具体数据为：δH6.88(1H，双二重峰)，δH7.06(1H，二重峰)，δH7.23(1H，二重峰)，图谱如图4所示。

图4中氢位移为7.06的二重峰是2-溴噻吩中的噻吩3位氢，氢位移为6.88的双二重峰是2-溴噻吩中的噻吩4位的氢，氢位移为7.23的二重峰是2-溴噻吩中的噻吩5位的氢，上图中各个氢的编号以及其在核磁共振氢谱图谱中的归属情况见表1.从图4和表1可以看出，氢核磁图谱中各个峰的位置与2-溴噻吩的氢归属一致。

表1 2-溴噻吩氢核磁数据归属一览表Table 1 List of 2-bromothiophene hydrogen nuclear magnetic data

2-溴噻吩样品的质谱(MS)测试结果为：相对分子质量161.91，分子式C4H3BrS，图谱如图5所示。

图5 2-溴噻吩质谱图Fig.5 Mass spectrum of 2-bromothiophene

从图5中可以看出，164的分子离子峰为2-溴噻吩的MS特征峰，83为2-溴噻吩中的溴原子被电子轰击后的碎片峰。溴原子在自然界中有一个丰度约为50%的同位素，且其分子量比溴大2，从图5可知，质谱测得的质量数和分子式与该化合物一致，且溴原子的同位素特征峰很明显可见。因此，质谱检测样品的分子量与2-溴噻吩的分子量一致。

综合H-NMR和MS的检测，从H-NMR图谱和MS图谱中可以看出，该样品中有3个氢，位置与2-溴噻吩的归属一致；具有明显的溴原子同位素特征峰，且样品分子量与2-溴噻吩的分子量一致。综合二者图谱可以判定所得样品为2-溴噻吩。

2.3 反应温度对2-溴噻吩产品收率的影响

由于反应是一个放热过程，因此反应过程中滴加双氧水的起始温度较反应温度低10 ℃。考察了不同的反应温度对2-溴噻吩合成反应的影响研究，具体实验数据如表2所示。

从表2中可以看出，反应温度对于目标产物收率有着重要影响。随着反应温度从20 ℃升高到68 ℃后，目标产物2-溴噻吩的收率也从78.45%降低到26.57%.当反应温度为0 ℃和-20 ℃时，目标产物收率基本不变。但是，考虑到-20 ℃低温反应所需能耗较高，采用滴加温度-10 ℃～0 ℃，反应温度为0 ℃的反应条件。因此，最佳反应条件为：滴加温度-10 ℃～0 ℃，反应温度为0 ℃，在此条件下2-溴噻吩的收率可以达到94.88%.

表2 反应温度对2-溴噻吩收率的影响Table 2 Effect of reaction temperature on the yield of 2-bromothiophene

2.4 溴源溶液的配比对2-溴噻吩产品收率的影响

从前述的反应机理可知，整个反应体系应该维持酸性才能维持自由基的持续生成，反应才能得以持续。为了考察溴源溶液对2-溴噻吩合成反应的影响，设计了溴源溶液配比研究，具体实验数据见表3.从表3中可以看出，在实验条件下，溴源浓度对2-溴噻吩纯度的影响在实验误差范围内。证明整个反应体系应该在酸性条件下进行，溴源溶液的配比对最终结果没有明显影响。

表3 溴源溶液配比对2-溴噻吩收率的影响Table 3 Effect of bromine source solution ratio on 2-bromothiophene yield

2.5 溶剂对2-溴噻吩产品收率的影响

本研究采用乙醚、乙腈、四氯化碳等十种溶剂考察了不同反应溶剂对目标产物收率的影响，具体实验数据如表4所示。从表4可以看出，无任何添加溶剂时噻吩转化率为95.13%，添加反应溶剂后噻吩转化率都得到少量提高，而以噻吩为溶剂时的转化率最高，达到98.03%.从各种助溶剂对产品转化率的影响可以看出，加入溶剂可以提高转化率，但是转化率提高程度小于3%，因此综合分析溶剂的使用成本、损耗、回收成本、废气与废水的处理成本，以及2-溴噻吩的收率，更结合绿色化学的理念，所以本工艺最终选择不添加任何溶剂助溶的绿色工艺路线。

表4 不同溶剂对2-溴噻吩收率的影响Table 4 Effects of different bromine salts on 2-bromothiophene yield

3 结论

2-溴噻吩的绿色产业化工艺过程为：以含溴无机废弃物和粗苯萃取的副产物噻吩为起始原料，以双氧水为氧化剂，得到目标产物2-溴噻吩。通过核磁氢谱和质谱的测试，并进一步对其图谱和数据进行解析，表征了2-溴噻吩的结构。通过实验研究发现，最佳的反应原料配比为n(噻吩)∶n(双氧水)∶n(溴源溶液)=1∶1∶1.1，滴加温度为-10～0 ℃，反应温度为0 ℃，反应时间15～30 min，不加反应溶剂助溶。整个工艺解析了选择性亲电取代反应机理，在-10～10 ℃、等摩尔配比投料的条件下，得到目标产物2-溴噻吩，通过循环工艺实现原子利用率100%.以绿色化学品双氧水替代剧毒的氯气，使得整个工艺在可操作性、安全性和三废排放方面都得到了极大的优化。整个工艺真正实现了无三废排放的绿色化学的目标；同时由于该工艺可以使用回收的含溴无机废弃物作为起始原料，无三废处理成本，且副产品氯化镁可以实现销售，也无需引入其他化学溶剂，因此该工艺成本较低，为实现工业化奠定了良好的基础。