红花黄色素注射液对不稳定型心绞痛患者部分氧化应激和炎性因子水平的影响*

刘俊，周有利，潘云红，张虎

(武汉科技大学附属天佑医院，湖北 武汉 430064)

我国现有心血管疾病患者近2.9亿，其中冠心病近1 100万，心血管疾病是我国居民死亡的主要病因[1]。不稳定型心绞痛(unstable angina ，UA)是介于劳累性稳定型心绞痛与急性心肌梗死和猝死之间的临床表现，主要包括初发心绞痛、恶化劳力性心绞痛、静息心绞痛伴心电图缺血改变、或心肌梗死后早期心绞痛，容易引起恶性心律失常、心力衰竭或心源性猝死[2]。目前治疗UA的方法主要有扩张血管、改善心肌供血供氧、降低血压和血脂、抑制血小板聚集和血栓形成等，多为对症治疗[3]；对治疗过程中因动脉粥样硬化(AS)改变引起的炎性反应和氧化应激状态的治疗效果并不理性[4]。红花黄色素因具有活血止痛、化瘀通脉的功效，是目前冠心病治疗的常用药物[5]。祖国传统医学认为红花具有活血止痛、化瘀通脉的功效，是辨证治疗冠心病的常用药物[6]，但未见关于红花黄色素注射液对不稳定型心绞痛患者部分氧化应激和炎性因子水平的影响的报道，本研究以40例UA患者为研究对象，在冠心病二级预防治疗的基础上增加红花黄色素注射液进行治疗，观察治疗后患者氧化应激和炎性因子水平的变化及临床疗效，报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年6月—2019年6月在心血管内科接受治疗的UA患者79例，纳入标准：(1)符合2007年中华医学会心血管分会制定的UA诊断标准[3]，静息心电图检查为阳性，两个肢体导联或胸导联ST低压≥0.05 mV，或T波倒置；(2)年龄40～65岁；(3)临床病例资料完整者。排除标准：(1)合并糖尿病、风湿性疾病或免疫功能紊乱性疾病者；(2)严重心脑功能不全、肺心病、恶性肿瘤者；(3)重度贫血、造血功能异常或凝血功能异常者。根据文献[3]，将UA分为4种类型：安静状态下发生心绞痛，持续时间超过20 min为静息型心绞痛； 1月内新发心绞痛，劳力性发作和自发性发作并存为初发型心绞痛；既往有心绞痛病史，近1月内加重，包括疼痛程度、持续时间、发作次数等增加为恶性劳力性型心绞痛；常表现为自发性发作，ST段一过性抬高，常可自行缓解为变异性心绞痛。79例UA患者随机分为对照组和观察组，对照组患者39例，男22例、女17例，平均年龄(51.22±6.14)岁，平均病程(4.35±3.34)年，合并血脂异常者17例(43.59%)；观察组患者40例，男24例、女16例，平均年龄(52.15±6.26)岁，平均病程(4.54±3.76)年，合并血脂异常者有19例(47.50%)。2组患者性别、年龄、病程及血脂异常等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2 治疗方法

对照组患者给予冠心病二级预防措施，采取常规UA治疗措施[5]：硝酸甘油扩张冠脉及增加心肌供血供氧，5～10 mg/次，10 μg/min静滴，间隔3～5 min后增加至20 μg/min，直至症状缓解；给予肠溶阿司匹林以抑制血小板聚集、降低血栓形成风险，急性期300 mg/d，维持剂量为75～150 mg/d；给予血管紧张素酶抑制剂和钙拮抗剂降血压、重塑心室结构，卡托普利注射液50～75 mg/d；硝苯地平控释片，30 mg/d；给予他汀类药物降血脂，洛伐他汀10～20 mg/d；给予β-受体阻滞剂抑制交感神经兴奋、减慢心率、降低心肌氧耗，盐酸普萘洛尔(5 mL ∶5 mg)5～10 mg，3～4次/d，每3 d增加10～20 mg，最高至80 mg/d。观察组在对照组治疗的基础上增加红花黄色素注射液(浙江永宁药业股份有限公司，国药准字Z20050146)加入无菌生理盐水250 mL溶解后静脉滴注，每次1瓶，1次/d。10 d为一疗程，2个疗程后观察相关指标。

1.3 观察指标

1.3.1治疗效果及不良反应 治疗20 d时参考文献[7]评估治疗效果。显效为日常生活活动中心绞痛发作次数和硝酸甘油用量减少80%以上，能够完全平躺睡眠，静息状态下心电图基本正常；有效为日常生活活动中心绞痛发作次数和硝酸甘油用量减少50%～80%，心电图ST段回落≥0.05 mV，睡眠质量较好；无效为临床症状和心电图改善不明显或加重。比较2组患者在20 d治疗的时间内咳嗽、头晕、腹泻等不良反应发生率。

1.3.2血清氧化应激和炎性因子水平 比较2组患者治疗前及治疗20 d时血清氧化应激[超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)及血清总抗氧化力( T-AOC)]和炎性因子超敏C-反应蛋白(Hs-CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、IL-1β 、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。于治疗前及治疗20 d时，所有患者均采集早晨空腹静脉血5 mL，3 000 r/min离心10 min，取血清-20 ℃保存待测。采用贝克曼IMMAGE 800特定蛋白仪及相关配套试剂检测Hs-CRP，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测IL-6、IL-1β、TNF-α、SOD、GSH-Px及MDA水平，采用比色法血清T-AOC水平。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 治疗效果及不良反应

治疗20 d时，观察组患者治疗显效率及总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。2组患者在20 d治疗时间内均未出现明显的不良反应，无死亡病例。观察组有5例、对照组有6例出现咳嗽、头晕、腹泻等轻微症状，调整药物剂量、给予对症治疗后均得到控制，2组患者不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 治疗20 d时2组UA患者的治疗效果比较Tab.1 The effect of safflower yellow injection between two groups on 20th day of the treatment

2.2 氧化应激指标

结果显示，治疗前，2组患者血清SOD、GSH-Px、MDA及T-AOC水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组患者治疗后血清SOD、GSH-Px、T-AOC水平较治疗前升高，MDA水平较治疗前降低(P<0.05)；对照组治疗后血清T-AOC较治疗前升高、血清MDA较治疗前降低(P<0.05)，但 SOD、GSH-Px比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后观察组血清SOD、GSH-Px、T-AOC水平高于对照组，血清MDA水平低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组患者治疗前后氧化应激水平比较Tab.2 The effect of saffloswer yellow injection on oxidative stress indexes between two groups before and after the

2.3 炎性因子水平

结果显示，治疗前2组患者血清Hs-CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后2组患者血清Hs-CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平均较治疗前下降，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后观察组患者血清Hs-CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 观察组和对照组炎性因子水平比较Tab.3 The effect of safflower yellow injection on inflammatory factors between the observation group and the control group

3 讨论

祖国传统医学认为红花具有活血止痛、化瘀通脉的功效，是辨证治疗冠心病的常用药物[6]。而现代医学认为，红花的主要成分红花黄色素具有抗氧化、消炎、改善心肌缺血缺氧、抑制血小板聚集等功效，是治疗UA的临床常用药物[8]。本研究的实验数据也显示，2种UA治疗方案均显示出较好临床疗效，但是观察组增加了红花黄色素注射液治疗后，其显效率及总有效率更高，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)，提示红花黄色素注射液对UA具有一定的治疗效果。

研究发现，AS是UA或冠心病的重要病变基础，严重程度影响着UA病情和进程[9]。而慢性炎性反应是AS发生发展的重要机制[10]，血管内皮细胞损伤可导致血管壁炎性反应，从而诱发AS的发生[11]。慢性炎性反应可促使血管内膜粥样化进程[12]，同时也是平滑肌细胞异常增殖的重要原因，从而加重冠脉血管管腔狭窄，引起心肌组织缺血缺氧[13]。另有研究指出，炎性反应可激活基质金属蛋白酶(MMPs)，增加血管粥样化斑块的不稳定性[14]，从而增加冠脉血管栓塞风险。Hs-CRP主要通过补体途径来参与血管壁非特异性炎性反应过程，而IL-6、IL-1β、TNF-α主要是由单核巨噬细胞吞噬过氧化脂质形成泡沫细胞过程中分泌和产生，其水平高低可反映着血管内膜粥样化进程[15]。TNF-α还可诱导中性粒细胞和巨噬细胞合成和分泌炎性趋化因子，促使炎性因子或炎性介质的产生，导致血管壁出现持续性炎性反应[16]。故这4个指标能很好代表着UA或AS的炎性反应水平。本研究结果显示，2种治疗方案均可降低机体炎性反应，但是观察组治疗后Hs-CRP、IL-6、IL-1β、TNF-α等指标降低更加明显，说明红花黄色素注射液的一个重要作用机制可能是降低血管炎性反应。

氧化应激同样是AS的重要危险因素，从而影响着AU病情进展[17]。诸多研究显示，氧化应激可通过损伤血管内皮细胞、加速脂质过氧化、促使胆固醇逆向转运、泡沫细胞形成和粥样斑块破裂等途径加速AS病情进程[18]。GSH-Px和SOD是机体重要的抗氧化物酶，可有效清除机体氧自由基和过氧化物[19]。MDA属于一种膜脂过氧化物，可反映机体脂质过氧化程度，而过氧化脂质对于内皮细胞损伤和血管内膜粥样化过程有着明显促进作用[20]。本研究结果显示，对照组治疗后MDA降低，T-AOC升高，可能得益于冠心病二级预防治疗措施，特别是注重休息、禁止吸烟饮酒、降低血脂、改善冠脉供血等措施，可减少脂质过氧化程度，一定程度上增强抗氧化能力，且SOD、GSH-Px治疗前后比较，差异不明显；提示常规治疗方案的总体抗氧化能力存在不足和欠缺。而观察组可明显降低血清MDA水平，增加GSH-Px和SOD水平，从而提高机体 T-AOC，提示红花黄色素注射液治疗可显著增加患者机体抗氧化能力，削弱氧化应激反应，提示降低氧化应激反应可能是红花黄色素注射液治疗作UA的重要作用机制。

综上所述，本研究进一步证实红花黄色素注射液治疗UA有着显著疗效。其作用机制探讨中，红花黄色素注射液可显著降低Hs-CRP、IL-6、IL-1β、TNF-α、MDA表达，提高SOD、GSH-Px、T-AOC表达，可有效降低血管炎性反应和氧化应激水平，从而改善动脉粥样硬化进程。