血清尿酸与颈动脉斑块超声造影新生血管分级的相关性

谭玉婷，聂芳*，武国德，朱阳阳，王陇利，王彦清

1.兰州大学第二医院超声科，甘肃兰州 730000；2.兰州大学第二医院神经内科，甘肃兰州 730000；*通讯作者 聂芳 fang-nie@163.com

尿酸是嘌呤核苷酸代谢的终产物，其水平与动脉粥样硬化的发展紧密相关[1]。血清尿酸（serum uric acid，SUA）可通过激活促炎性核因子（NF）-κB 信号通路，引起血管内皮细胞层的损害，增加平滑肌细胞的生成，从而参与动脉粥样硬化的发生与发展[2]。目前关于SUA水平与颈动脉粥样硬化斑块易损性的相关性及SUA对斑块易损性的影响研究相对较少。超声造影（CEUS）可较敏感地显示斑块内新生微小血管的分布及数量，且其与剥脱的斑块组织学新生微血管位置及数量对比，两者显示了良好的相关性，可对斑块易损性进行评估[3-4]。本研究拟运用CEUS对颈动脉斑块内新生微血管进行半定量视觉分级，分析其与SUA水平的相关性，探究SUA对颈动脉斑块内新生微血管的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2018年9月—2019年8月在兰州大学第二医院行颈动脉斑块CEUS的患者，所有患者的双侧颈动脉中至少有一侧动脉粥样硬化斑块最小厚度≥1.5 mm。排除有痛风及使用别嘌呤醇、噻嗪类利尿剂等影响SUA水平的疾病或药物，以及对超声对比剂过敏、有严重心肺功能障碍、不能耐受检查者。共纳入145例患者，记录其年龄、性别、高血压、糖尿病、卒中等情况。所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 选用Philips iU22超声仪，采用L9-3探头进行检查，频率5～9MHz。首先对所有患者的双侧颈动脉进行常规二维超声扫查，并记录斑块的位置、长度、厚度、回声等。然后选择扫及的双侧颈动脉中相对最大的斑块行CEUS检查，采用对比剂SonoVue（Bracco Suisse SA），加入氯化钠生理盐水5 ml 制成5 mg/ml 白色微泡悬浮液，取5 ml空针管抽吸其中2.4 ml白色微泡悬浮液，在2～3 s 内经肘静脉注入，随后注入生理盐水5 ml冲洗。在对比增强模式下，记录目标斑块的动态图像90 s并保存。当斑块厚度≤2 mm时，由于常规CEUS模式下斑块的观察不佳，故调至ZOOM放大模式进行观察。根据Staub 等[5]的研究，在斑块内快速游动的强回声光点认为是斑块内生长的新生微血管，而斑块内固定的细小光点可能是由于钙化或回声反射等形成的伪影，故被排除。将斑块CEUS的新生微血管从视觉上分为4级[6-7]（图1）。颈动脉斑块CEUS 1～4级患者分别为9例、33例、68例、35例。

图1 颈动脉斑块的CEUS分级。1级，斑块内无CEUS增强影（A）；2级，斑块基底部数个点状CEUS增强影（箭，B）；3级，斑块肩部及基底部有较多点状CEUS增强影（箭，C）；4级，溃疡型斑块内及核心部位有弥散的点线状CEUS增强影（箭，D）

1.3 SUA及其他实验室指标检测 所有患者均在行斑块CEUS后戒烟、禁酒，于次日清晨空腹抽取肘静脉血约5 ml，采用罗氏Cobas8000 全自动血生化分析仪测定SUA、三酰甘油（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）等。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0软件，运用P-P 图对数据进行正态性检验。计量资料以表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD 法，非正态分布的资料采用Kruskal-Wallis 检验，组间两两比较采用Mann-WhitneyU检验，计数资料比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。斑块CEUS分级与SUA水平的相关性采用Spearman 相关分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 颈动脉斑块CEUS不同分级患者一般资料比较 颈动脉斑块CEUS不同分级患者性别、卒中构成比比较，差异有统计学意义（P均<0.05，图2），年龄、TG、HDL-C、LDL-C水平及糖尿病、高血压病构成比比较，差异无统计学意义（P均>0.05，表1）。

图2 男，75岁，卒中史1.5年，右侧颈动脉球部前壁低回声斑块，CEUS 示前壁斑块内见粗壮的条状新生血管，CEUS分级为4级（箭）

2.2 颈动脉斑块CEUS不同分级二维超声结果比较 颈动脉斑块CEUS不同分级间斑块长度、厚度、回声类型等比较，差异无统计学意义（P均>0.05，表2，图3）。

表1 颈动脉斑块CEUS不同分级患者一般资料比较

表2 不同分级间斑块常规超声检查情况[例（%）]

图3 男，58岁，无卒中史，右侧颈动脉中段前壁低回声斑块，CEUS 示前壁斑块内未见CEUS增强影，CEUS分级为1级

2.3 颈动脉斑块CEUS不同分级SUA水平及CEUS分级与SUA的相关性 颈动脉斑块CEUS分级为1、2、3、4级的SUA水平分别为（201.9±76.0）μmol/L、（263.9±72.5）μmol/L、（293.3±59.8）μmol/L、（400.1±89.4）μmol/L，差异有统计学意义（F=30.84，P<0.01）。颈动脉斑块CEUS分级与SUA水平之间呈线性正相关（r=0.59，P<0.01）。

3 讨论

本研究基于颈动脉斑块CEUS 半定量视觉分级斑块内新生微血管，探究SUA水平与斑块内新生微血管分级的相关性及其对斑块易损性的影响，结果发现，斑块CEUS不同分级间SUA水平存在差异，且SUA水平与斑块内新生微血管分级呈正相关；同时，当斑块CEUS的新生微血管分级越高时，其卒中构成比也越高，提示SUA可能作为斑块易损性评估的新的敏感指标，促进斑块的易损性，进而导致卒中的发生与发展，与Zhang 等[8]报道较高水平的SUA 与斑块的易损性独立相关具有高度一致性。既往研究表明，SUA可能通过以下机制促进动脉粥样硬化斑块发展，影响斑块的易损性及卒中的发生和预后[9-12]。一方面SUA可激活丝裂原活化蛋白激酶途径引起血管平滑肌细胞增殖，诱导产生白细胞介素（IL）-1、IL-6和肿瘤坏死因子-α 等炎症因子，从而加剧斑块内部的炎症反应，促进动脉粥样硬化的形成及斑块内新生微血管的生长，影响斑块的易损性；另一方面SUA可介导血管内皮细胞层的损伤，减少一氧化氮的产生，使得血管内的氧化应激作用、血小板凝集作用及单核细胞的黏附作用均有不同程度的增强，更易形成微栓子，堵塞心脑血管。

卒中是中国乃至全世界面临的巨大公共卫生问题[13]。颈动脉狭窄程度并非发生卒中的决定性因素，单纯评估血管狭窄程度可能会低估斑块的易损性[14]，即使狭窄程度较小的颈动脉中，由于易损斑块的存在，也有卒中高发风险。斑块内新生微血管及炎症反应在易损斑块进展中发挥关键性作用[3]，因为斑块内的新生微血管结构及功能尚不完整，易于破裂出血，另外新生微血管还可介导炎症细胞等进入斑块，增加斑块内蛋白溶解酶的分泌，消耗斑块的弹性纤维及基底膜[15]，使斑块易于破裂。SUA的本质是一种炎症介质，并且能刺激机体内各种炎症因子的产生及炎症反应的发生，与斑块内新生微血管的生长相辅相成，共同促进斑块的易损性。在临床工作中，SUA 作为血生化的常规测量指标相对易于获得，在运用CEUS对斑块易损性进行评估时，同时结合SUA水平，可对斑块的易损性进行更为全面的评估，而且SUA的变化水平或许也可以作为检测临床药物治疗易损性斑块效果的一个参考指标。

本研究显示，斑块CEUS 3、4级的低回声斑块及混合回声斑块的占比高于CEUS 1、2级，但差异无统计学意义，可能与本研究样本量较小有关。低、混合回声斑块较高回声斑块易损性更大，其原因为在低、混合回声斑块中存在较多的脂质成分，从而在二维超声上更易显示为低回声[16]；而本研究仅从斑块内新生微血管的视觉对斑块易损性进行评估，有一定的局限性。

本研究的局限性为：①本研究是单中心研究，可能会存在一定的选择偏倚，未来可联合多中心进行更大样本量的研究，从而得出更为准确的结论；②研究中未能对斑块内部除新生微血管以外的其他成分如脂质、钙化等对斑块易损性的影响进行细致分类，并结合SUA水平综合评估斑块易损性，这或许是未来值得进行深入探讨的问题。

总之，SUA水平与斑块CEUS分级的新生血管数量呈正相关，对斑块的易损性具有促进作用。