额上颌角联合上颌-鼻根-下颌角在早孕期胎儿颜面发育异常评估中的应用

刘剑锋，姜凡，顾莉莉，罗平，谭捷

安徽医科大学第二附属医院超声诊断科，安徽合肥 230601；*通讯作者 姜凡 ahultrasound2005@126.com

目前，国内外关于颜面部超声指标的研究大多集中在中晚孕期单一病种，而对胎儿早孕期（11～13+6周）指标的相关研究相对匮乏[1-3]。从医学诊断学角度考虑，早孕期检出胎儿颜面部畸形的意义在于，颜面部畸形常是染色体畸形或一些综合征的局部表现，常合并其他部位的严重畸形。此外，单纯颜面部畸形的检出亦有利于临床早期决策，并给予父母及家人充分的思想准备。胎儿在发育过程中，无论是单纯的颜面部发育畸形还是染色体核型异常，均会在胎儿面部成像中有其特征显现，颈项透明层厚度（nuchal translucency thickness，NT）及鼻骨（nasal bone，NB）的显示不足以反映颜面部结构方面的发育异常[4]。额上颌角（frontomaxillary facial angle，FMF）和上颌-鼻根-下颌角（maxilla nasion mandibular angle，MNM）可用以评估胎儿面部发育状态，本研究拟将此两项角度指标与常规超声指标结合、对比分析，探索早孕期胎儿面部角度指标的应用价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2017年6月—2018年2月在安徽医科大学附属第二医院超声诊断科行早孕期超声检查、胎龄匹配、结构未见异常、并随访到出生结局正常的1021名孕妇作为正常对照组，孕妇年龄18～43岁，平均（28.63±3.61）岁；孕11+3～13+6周；胎儿头臀长（63.28±7.73）mm。根据随访出生结局选取近5年我科确诊的21-三体胎儿22例、18-三体胎儿16例、单纯性唇腭裂胎儿13例作为异常组，孕妇年龄19～40岁，平均（28.92±4.95）岁。所有孕妇均为单胎妊娠，均签署项目研究知情同意书。本研究已获得医院伦理委员会审查通过[伦审批第（K2016038）号]。

1.2 仪器 采用GE Voluson E8、E10多普勒超声诊断仪，探头频率2.0～5.0 MHz，全部纳入样本数据测量均由2名经验丰富的妇产超声医师独立完成。

1.3 数据测量及方法 留取标准面部正中矢状切面测量胎儿NT、FMF、MNM，全身正中矢状切面测量头臀长。FMF为正中矢状面以上腭骨体前端为顶点，沿上腭骨上缘的延长线与前额骨切线之间的夹角[5-6]（图1）；MNM 定义为正中矢状面腭前端截面的中点与鼻根的连线与下腭前端截面的中点与鼻根的连线所构成的夹角[7]（图2）。胎儿结构系统性筛查的标准切面和各指标测量标准严格参照李胜利等[8]的报道，所有数值均测量3次取平均值。数据采集过程中严格避免操作医师查阅参考数据和另一医师的测量结果，但对纳入胎儿的妊娠结果均已知晓。

图1 孕12+2周，正常发育胎儿，超声示FMF为91.02°

图2 孕11+6周，正常发育胎儿，超声示MNM为7.67°

1.4 统计学方法 应用SPSS 18.0软件，符合正态分布的计量资料用表示，FMF、MNM 与孕周、头臂长、NT的关系采用直线相关分析，用Pearson 积差相关系数进行描述。多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用Dunnett 法。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 正常对照组和异常组孕妇及胎儿指标比较 异常组与正常对照组比较，孕妇年龄和胎儿头臀长（实际孕周）差异无统计学意义（P>0.05），而FMF和MNM 差异有统计学意义（P<0.01）。与正常发育胎儿比较，21-三体胎儿FMF 较大（P<0.01），MNM较小（P<0.01）；18-三体胎儿FMF（P=0.009）、MNM（P<0.01）均较大；而单纯性唇腭裂胎儿FMF较小（P=0.002），MNM较大（P<0.01），见表1及图3～5。

表1 正常对照组和异常组孕妇及胎儿指标比较（±s）

表1 正常对照组和异常组孕妇及胎儿指标比较（±s）

注：FMF为额上颌角，MNM为上颌-鼻根-下颌角；与正常对照组比较，*P<0.01

分组例数 孕妇年龄（岁）胎儿 头臀长（mm）FMF（°）MNM（°）正常对照组 1021 28.63±3.61 63.34±7.74 89.59±8.87 8.85±2.38 异常组 21‑三体 22 27.41±5.24 59.91±8.77 98.48±9.01* 5.82±2.07* 18‑三体 16 30.27±4.57 65.53±11.50 96.63±12.86* 12.97±3.73* 唇腭裂 13 28.46±5.09 65.08±9.99 80.72±7.97* 15.21±4.98* F值 1.64 1.95 14.19 51.21 P值 0.18 0.12 ＜0.01 ＜0.01

图3 孕13+2周，21-三体胎儿，超声示FMF为99.30°（A）；MNM为2.90°（B）

图5 孕11+6周，单纯性唇腭裂胎儿，超声示FMF为79.40°（A）；MNM为19.20°（B）

图4 孕11+4周，18-三体胎儿，超声示FMF为103.90°（A）；MNM为9.60°（B）

本研究纳入的13例单纯性唇腭裂胎儿中，6例为早孕期检查漏诊，而在中孕期Ⅲ级检查中检出，相关数据为对早孕期初始检查资料回顾性测量分析获得。

2.2 各指标的相关性分析结果 Pearson 直线相关分析显示，FMF 与头臀长呈负相关（r=-0.43，P<0.01），即FMF 随孕周增加而减小。而MNM 与头臀长、FMF与NT、MNM 与NT 之间均无显著相关性（P>0.05）。

3 讨论

从胚胎发育的进程观察，妊娠第4～7 周胎儿鼻开始发育，第9～11 周鼻骨开始骨化；腭则由内侧鼻突的球状突和上颌突的腭突发育融合而成，原发腭和继发腭均在第11 周前发育融合完成；唇的发育与腭同步协调，在妊娠第7～11 周时亦发育形成。妊娠第11 周胎儿颜面部结构已基本发育完成，为在早孕期行胎儿颜面部畸形筛查提供了胚胎学基础。此外，随着高分辨率彩色超声诊断仪的推广应用，孕11～13+6周的胎儿系统检查已非局限于NT 评估，更多的严重结构畸形可以在早孕期诊断。

本研究显示，21-三体、18-三体及单纯性唇腭裂胎儿早孕期测量FMF、MNM 与正常胎儿之间存在明显差异。与成人面部平坦的特点不同，胎儿面部发育以凸为特点。胎儿的面部骨骼发育过程中，上颌骨与颅骨为骨性融合，发育上具有同步性、一体化的特点，而下颌骨仅依靠颞颌关节及附属肌肉韧带组织与颞骨相连，发育上具有相对滞后性，在胎儿脑组织发育推动颅骨及上颌骨前移的过程中，下颌骨的前移相对落后，形成胎儿面部凸出的形态特点，其中尤以颌骨的发育位置对面部形态的影响最为显著，无论是下颌后缩、上颌骨发育不良还是唇腭裂，均会影响胎儿以凸为特点的发育状态。当MNM 变小时，面部趋于平坦状态，这可能是上颌发育不全或下颌向前移位的结果；后者在产前胎儿面部发育过程中非常罕见。当MNM 变大时，胎儿面部状态进一步凸出，可由下颌骨向后移动或上颌骨向前移动所致，可在牙槽嵴中断、颌后缩、小下颌中出现。关于FMF，其随头臂长增长而减小的趋势，可能是颅骨前凸的程度相对落后于上颌骨增长的发育速度所致。21-三体和18-三体胎儿FMF 较正常胎儿显著增大，可能与胎儿上颌骨发育不全有一定的相关性。唇腭裂者由于胎儿上颌骨融合障碍，物理性地增加了上颌骨的长度，因而造成FMF 高于正常胎儿的颜面形态。值得注意的是，目前产前超声在孕早期对唇腭裂的整体诊断率并不理想，孕周小时易出现漏诊及误诊，尚需要中孕期进一步完善系统性结构筛查[9]。本研究纳入的13例单纯性唇腭裂胎儿中，由于检查者经验不足及客观条件的限制，早孕期检查存在漏诊。本研究通过回顾性测量原始资料，显示漏诊的6例胎儿FMF和MNM 同早孕期检查发现的7例唇腭裂胎儿表现出趋势一致的差异变化，表明FMF和MNM 在早孕期已较好地提示该方面的不良发育倾向，可以将两者作为早孕期诊断胎儿颜面部微小畸形的重要补充指标。FMF和MNM 除与病理性因素相关外，还可能存在人种族群间的差异。既往研究报道的高加索人FMF 均值为78.1°[10]，MNM 均值为13.5°[3]，韩国人FMF 均值为88.6°[11]。对比本研究，纳入的3种疾病类型在不同人种中FMF和MNM的变化趋势一致，但在正常发育胎儿中，高加索人种和亚洲人种的FMF、MNM 可能存在一定的差异，因此，对FMF、MNM的分析和应用需要充分考虑到不同人种族群间的差异性可能带来的影响。

人类头骨和面部的发育是一个高度协调和复杂的三维形态发生过程，涉及数百个基因，控制着具有多个胚胎起源的组织增殖分化、协同发育。诸多染色体 或基因异常均会在胎儿颜面部发育过程中有所体现，如21-三体患儿存在眼距宽、鼻梁低平、眼裂外上斜、小耳、唇宽等特征，18-三体存在头小而长、枕凸出、鼻梁窄而长、眼裂短、耳位低等，单纯性唇腭裂则与IRF6、TGFA、MSX1、RARA、BCL3 等基因变异或缺失相关[12]。目前对于胎儿颜面部轮廓发育状态的评估诊断，主要依赖超声医师的主观经验。然而按照循证医学的原则，准确的诊断需要依靠客观统一的诊断标准，规范准确的分类、分级依据，以及足够充实的文献支撑，并在后续的随访中加以持续验证。因此，探索评估颜面部发育状态优良的超声指标在预测胎儿染色体基因异常方面具有广阔的应用前景。

根据英国国家筛查委员会（UK NSC）的标准，对21-三体进行筛查时，诊断指标需在维持3%以下的假阳性率的前提下，提供至少75%的总体检出率才算合格有效。目前通用的21-三体妊娠早期筛查方法是母体年龄、胎儿NT 厚度和母体血清游离人绒毛膜促性腺激素β和妊娠相关蛋白A的组合评估患病风险。在假阳性率为5%时，纳入FMF 可使预估检出率从90%增至94%；当假阳性率为3%时，可从85%提高至92%[11]。在FMF和MNM 测量过程中，获取标准的正中矢状切面非常必要，在此基础上精准地辨认相应的解剖标志是进行测量的重点。3D成像在帮助医师校正标准胎儿正中矢状切面、准确判断解剖标志方面有其独特的优势，可协助提高测量精准度。此外，3D成像可以帮助超声医师统计胎儿面部形态模型，并定量评估胎儿面部特征[13]。

本研究尚存在一定的局限性，阳性样本量不足，可能会造成统计分析结果的偏差，研究结果的说服力可能会稍有欠缺。另外，对异常组中两项角度指标出现的差异变化，如何从胚胎发育的角度给予科学合理的解释，本研究的论证尚不充分。上述不足之处均有待于更为细致深入的后续研究进一步完善。