药物诱发单光子发射型计算机断层成像脑血流灌注显像在药物难治性癫痫定位诊断中的临床应用

癫痫是神经系统最常见的疾病之一，以脑神经元异常放电引起反复癫痫发作为特征，是一种慢性反复发作性的短暂脑功能失调综合征。对于癫痫的治疗，临床上以癫痫发作类型选择药物治疗为主，而有20%～30%的病人在药物治疗后发展为药物难治性癫痫[1-2]。对这部分病人，可以采用外科手段治疗，外科治疗的难点在于术前癫痫灶的定位，而这是直接决定手术效果的关键一步。随着影像学技术，特别是功能影像学的发展，单光子发射型计算机断层成像(singlephoton emission computed tomography， SPECT)在难治性癫痫灶的定位诊断中起着越来越重要的作用[3]。在本研究中，对药物难治性癫痫病人行药物诱发SPECT脑血流灌注显像(regional cerebral blood flow， rCBF)，目的在于探讨药物诱发局部rCBF在癫痫灶定位诊断中的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2007年1月—2017年1月在本院神经内科临床确诊的药物难治性癫痫病人77例，其

中男44例，女33例，年龄1～50(19.2±16.5)岁。癫痫发作病史2个月至22年(8.9±7.3)年。发作次数至少每个月1～2次，多到每个月数十次，所有病人均长期服用抗癫痫药物，临床诊断为药物难治性癫痫。所有病人均常规接受常规脑电图(electroencephalogram，EEG)、视频脑电图(video EEG， VEEG)、CT或核磁成像(MRI)检查及药物诱发SPECT局部脑血流灌注显像。经临床诊断为药物难治性癫痫后均进行外科手术治疗，术中行皮层脑电图(electrocorticogram，ECoG)监测。

1.2 检查方法

1.2.1 药物诱发rCBF显像 所有病人在检查前7 d停止服用抗癫痫药物，并在行药物诱发显像的前1 d行睡眠剥夺。癫痫的诱发：药物诱发实验前先建立静脉通道，在神经外科医师监测下静脉推注贝美格(上海恒远生物科技有限公司)，用量为0.4～2.5 mg/kg，推药过程中注意观察病人症状，发作后立即停止推药，并行癫痫持续状态的紧急处理，并在病人出现临床发作30 s内快速注入99mTc-ECD(双半胱乙酯，北京森科公司)740～1 110 MBq(20～30 mCi)，若病人药物诱导结束后仍有躁动等表现可在神经外科医师指导下使用适量镇静剂，注射完毕后病人在安静环境平卧休息30 min后进行显像。显像仪器为美国GE公司Infinia双探头SPECT，图像处理采用GE Xeleris Function Imaging Work Station工作站，配低能高分辨通用型准直器，采用脑显像专用头架。显像时将检查室光线调暗，并保持安静。采集条件：行360度脑断层显像，共采集每帧6度/30 s，设置能峰140 keV，窗宽±10%，矩阵128×128，Zoom 1.5。图像采集后采用GE Xeleris Function Imaging Work Station工作站重建脑横断面(以OM线为轴线)、冠状及矢状面断层图像，每个断层厚度为6 mm。图像判读：由两名有经验的核医学科医师和1名神经外科医师共同阅片，以两个以上横断面发现单个或多个局限性放射性稀疏、缺损或过度浓聚区域，并在冠状面或者矢状面的相应层面上出现一致的表现为阳性病灶。

所有病人均进行间歇期显像，在行间歇期显像前30 min，所有病人口服过氯酸钾400 mg以封闭脉络丛、鼻黏膜等组织，并封闭视听15 min，在安静状态下静脉注入相同剂量显像剂，药物注射后30 min进行SPECT显像。图像采集、处理及判读同发作期显像。

1.2.2 其他检查 ①EEG：行常规脑电图检查前3 d停止使用抗癫痫药物，仪器采用光电4418K型脑电图仪，电极放置采用国际标准(10～20导联)，设置双耳极作为参考电极，分别行单极、双极、三角及蝶骨电极的EEG记录，每例病人平均记录描记20～30 min。②VEEG：采用Grass-Telefactor公司的32导联视频脑电图系统，电极放置参照国际标准，摄像机监测病人全程情况，重点观察发作时的行为表现，所有病人要求捕获2次以上临床发作，监测结果由专业医师回放后进行分析。③ECoG：术中使用美国ADTECH公司的4～64导皮层电极和8导深部电极，分别探测大脑表面、底面、杏仁核、海马区等。④CT或MRI：CT采用Philips公司螺旋CT进行扫描。MRI采用Siemens公司3.0T MRI进行扫描。

2 结 果

2.1 EEG、VEEG、CT或MRI、ECoG检查结果 EEG检查结果发现异常77例(100.0%)，其中局灶棘波者29例(37.7%)。行VEEG检查的病人均常规进行24～48 h的视频监测，监测结果发现64例(83.1%)病人至少观察到1次临床发作，另有13例病人没有观察到典型的临床发作表现。77例(100.0%)病人均检测到异常，其中局灶棘波者64例(83.1%)。详见图1。本组病人中有29例进行了头部CT检查，发现异常者14例(48.3%)，另有48例行头部MRI检查，发现异常者26例(54.2%)。本组77例最终均接受了外科手术治疗，术中行ECoG监测，共有54例发现异常，其中病灶位于一个脑叶有49例，广泛性异常者5例。

图1 VEEG图像

2.2 药物诱导SPECT显像 本组77例病人均行间歇期显像，共检出阳性61例(79.2%)，主要表现为不同层面的同一部位出现的放射性减低区或缺损区。出现异常的部位包括颞叶49例、额叶21例、枕叶16例和顶叶11例，颞叶并合并其他部位异常者23例，另有4例出现大脑半球弥漫性放射性摄取减低及3例合并小脑半球放射性摄取减低。药物诱导SPECT脑血流灌注显像共检出阳性70例(90.9%)，主要表现为间歇期放射性减低或者缺损区出现放射性增高或浓聚。详见图2。

图2 药物诱发SPECT及间歇期SPECT显像

2.3 SPECT显像与其他检查结果比较 本研究中77例病人分别采用了6种检查方法，检测异常率高低依次为药物诱导SPECT(90.9%)>VEEG(83.1%)>间歇期SPECT(79.2%)>MRI(54.2%)>CT(48.3%)>EEG(37.7%)。从SPECT脑血流灌注显像来看，药物诱导的SPECT阳性检出率高于间歇期SPECT显像(χ2=4.329，P=0.016)。EEG、CT或MRI的阳性检出率分别为37.7%、48.3%和54.2%，低于药物诱发SPECT的阳性检出率(P<0.05)。而VEEG的阳性检出率虽低于药物诱发SPECT显像，但差异无统计学意义(χ2=2.126，P=0.074)。与ECoG相比，药物诱发SPECT显像对癫痫病灶定侧吻合的有70例(90.9%)，与ECoG定位吻合的有55例(71.4%)。

3 讨 论

大脑血流供应对大脑组织营养、能量供给和代谢均具有重要作用，因此，大脑血流分布测定是研究大脑功能的方法之一。在核医学领域，利用SPECT进行脑血流灌注显像进行对大脑特定功能活跃进行研究是目前神经核医学领域关注的重点之一[4-5]。癫痫具有反复发作、致残率高等临床特点，一直是神经科学领域的疑难杂症。在所有接受抗癫痫药物治疗的病人中，有15%～20%病人最终发展为药物难治性癫痫，对这部分病人来讲，外科手术干预是最直接有效的手段，而对癫痫病灶的准确定位是目前的难题。脑电图、视频脑电图、CT、MRI等均可用于癫痫病灶的定位诊断，而在核医学领域，有学者认为发作期SPECT脑血流灌注显像才是无创性致痫灶定位的“金标准”[6]。在本研究中，77例病人使用不同方法检测的检出率高低依次为药物诱导SPECT(90.9%)>VEEG(83.1%)>间歇期SPECT(79.2%)>MRI(54.2%)>CT(48.3%)>EEG(37.7%)，显示发作期SPECT在癫痫灶定位中的重要性。

无论神经外科还是神经内科，神经电生理检查都是最常用、简单、经济的方法，包括EEG、VEEG、ECoG等。EEG是临床最方便快捷的方法，但其对癫痫发作样波的检出率较低，在本研究中仅为37.7%，只能作为初步筛查手方法。而VEEG对捕捉临床癫痫发作更有意义，其定位准确度等与发作期SPECT相当。本研究所有进行VEEG监测的77例病人中，VEEG阳性检出率为83.1%，虽低于发作期SPECT显像的90.9%，但是差异无统计学意义(P>0.05)。癫痫病灶最终确诊的“金标准”是手术病理诊断结果。本研究中77例病人最终都接受了手术治疗，术中皮层脑电图进行监测显示有71.4%的病人与发作期SPECT诊断结果完全吻合，另有7例发生定位漂移，表明ECoG可能会受手术时间及手术范围等的影响，实际监测的结果与发作期SPECT显像存在一定程度上的偏差。并且从目前的发展来看，有创性的皮层脑电图、深部电极等的运用正在逐步减少。

检测癫痫病灶的影像学手段包括CT、MRI等。两者均具有很高的空间分辨率，可以直接显示外伤、颅内肿瘤、脑血管病变等癫痫继发病因，但是对并无明显器质性改变的原发性癫痫而言，约有一半以上的MRI检测结果为阴性。在本研究中，进行头颅MRI检查的48例病人中，有26例发现异常，阳性率为54.2%。而随着功能磁共振成像技术的发展，其在对大脑皮层功能区定位方面具有明显优势，在检出和定位常规检测方法不能发现的癫痫病灶方面具有重要的作用[7]。得益于CT和MRI的空间分辨率，与功能影像学相结合，找出引起癫痫发作的致痫灶将更好地指导外科手术治疗。因此，功能影像学必将在癫痫定位诊断中发挥越来越重要的作用。

正电子发射断层成像(positron emission tomography， PET)是功能影像学领域的一大进展，脑代谢显像被认为是目前癫痫外科术前定位最佳的检测方法[8-9]。一般情况下，间歇期癫痫病灶的能量代谢和血流灌注都低于正常，而发作期由于癫痫灶处于异常放电状态，大量神经元发生快速反复的去极化，脑组织的氧化代谢快速增加，导致局部脑组织血流灌注增高和脑组织功能亢进。因此，PET显像能发现85%～92%的癫痫病灶，并表现为局部病灶的低代谢改变[10-11]。但是由于PET显像价格较高，难以完全普及，且有文献报道PET显像显示的低代谢区范围要大于癫痫病灶的实际范围。SPECT显像同属功能显像，常使用99Tcm-ECD(半胱乙酯)作为显像剂，其为电中性、脂溶性的小分子物质，易透过血脑屏障，与脑血流量分布呈正相关。因此，间歇期脑血流减低，SPECT显像呈放射性减低区或者缺损区，与PET显像具有较高的一致性。而在发作期，上述放射性减低区或缺损区出现放射性填充，两者结合起来能更好地展现癫痫发作的病理生理变化。本研究中，所有病人均成功行药物美解眠诱发试验，发作期SPECT显像的阳性率高达90.9%，有75%表现为单叶局限性放射性增高，表明药物诱发实验成功，并能很好地把握药物注射时间，避免了平常获取发作期SPECT显像的时间不确定性。此外，与ECoG相比，药物诱发SPECT显像的定侧率为90.9%，定位率为71.4%，具有较高的临床应用价值。相比之外，间歇期SPECT显像的阳性率低于发作期显像(P<0.05)，尽管如此，间歇期显像在为发作期显像提供基线对照方面的作用不可替代。

临床上有多种方法可为癫痫病灶提供定位信息，包括EEG、VEEG、ECoG、CT、MRI、PET、SPECT等。但是，综合癫痫病灶检出阳性率、定侧定位准确率、经济便捷、无创性等方面来说，药物诱发SPECT显像最具优势，其在药物难治性癫痫病人外科手术前癫痫病灶的精确定位方面起着重要作用。