黄嘌呤氧化酶抑制剂对2型糖尿病肾病合并高尿酸血症患者血管内皮功能的影响

孟祥雪 叶盛开 陈海英 任 霞 温 洁 杜 颖 李 雪 于 莉 张 茹 张碧莹 苗新颖

在中国糖尿病患者中，合并高尿酸血症(hyperuricemia,HUA)的患病率为15.87%[1]。黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XO)的作用下生成尿酸(blood uric acid,UA)，经肾脏和胃肠道排出体外。长期血糖控制欠佳的2型糖尿病患者肾功能损伤[2]，会导致尿酸排泄减少。

HUA与心脑血管疾病的发生密切相关[3]。虽然HUA造成这些慢性疾病的机制尚不清楚,但有研究[4]指出，炎症反应极可能是UA与慢性疾病之间关联的原因之一。C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)是一种机体受到损伤或刺激时产生的急性炎症相关蛋白，可提示当下的炎症反应状态，随着病变或损伤的消退而逐渐下降至正常水平[5]。CRP也可能通过多种途径参与血管内皮细胞损伤，在动脉粥样硬化病变的演变中起重要作用[6]。

及时纠正UA水平对2型糖尿病肾病(type 2 diabetic nephropathy,T2DN)和有心脑血管疾病风险的患者可以延缓其进展，提升患者的生存率。现常用降尿酸药物中主要有抑制UA生成和促进UA排泄类药物[7-8]。非布司他是一种新型的XO抑制剂，可通过作用于黄嘌呤抑制UA生成，对氧化和还原形式的XO均有抑制作用，主要由肝脏代谢，这对于T2DN患者尤其重要，对轻、中度肾功能异常的患者而言，无需调整剂量[1]。与别嘌呤相比，其对XO的选择性较高，能够维持正常的嘌呤与嘧啶代谢，能够有效弥补别嘌呤的不足[9-10]。苯溴马隆作为一种常用的促进UA排泄药物，在肾脏近曲小管，强效而可逆性地交换UA-阴离子，影响近曲小管对UA的重吸收作用，达到降低UA的目的[11]，其对肾功能的影响及要求较高，故对于T2DN患者肾功受损，应用时需谨慎。目前对于T2DN合并HUA患者降UA药物治疗的效果及其对血管内皮功能影响的研究较少，故本研究着重探讨XO抑制剂的降UA效果及对血管内皮功能的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2019年5月中国人民解放军第967医院收治的T2DN伴HUA患者96例。将符合纳入及排除标准的患者按照入选的先后顺序进行编号，再利用随机数字表抽取随机数，按随机数从小到大的顺序编号，如果随机数相同，则先出现的为小。事先设定规则为：序号1～48对应的患者为非布司他组，序号49～96对应的患者为别嘌醇组。两组患者的性别、年龄、病程、体质指数(body mass index，BMI)比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究方案经医院医学伦理委员会审核通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

表1 两组患者一般临床资料比较

1.2 纳入与排除标准 纳入标准：①年龄18～70岁；②符合1999年WHO的2型糖尿病诊断标准[12]；③符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》中DN的诊断标准[13]；④符合《高尿酸血症和痛风治疗的中国专家共识》中HUA的诊断标准[14]；⑤血压、血脂可控制(血压<140/90 mmHg)；⑥参加本试验的患者签署知情同意书，表明已理解本试验的目的和试验步骤，并且患者自愿参加本试验；⑦患者具有良好的理解能力，并能配合研究者进行本试验。排除标准：①严重心脑血管疾病患者；②合并感染；③对非布司他、别嘌醇过敏者；④同时服用巯基嘌呤水合物、硫唑嘌呤、阿糖腺苷、地达诺新；⑤在接受本品第一次治疗前4周内服用过别嘌醇、苯溴马隆、非布司他、丙磺舒；⑥其他原因导致的肾脏疾病；⑦严重胃肠道疾病者；⑧滥用毒品或酗酒者；⑨生育期患者不愿意或无法避孕的；⑩孕期或哺乳期；研究者认为不适合入选的。退出标准：①受试者或其法定监护人主动要求退出；②违反纳入/排除标准；③受试者连续14 d由于各种原因未按照方案接受研究药物；④受试者病情需要服用研究禁止的药物治疗；⑤发生不良事件导致受试者无法继续研究；⑥如果治疗过程中发生妊娠，退出试验；⑦研究者认为不适合继续研究的受试者。

1.3 研究方法 两组患者统一接受糖尿病教育，血糖控制根据个体情况，采用口服药物或胰岛素治疗，血压控制在<140/90 mmHg，均采用低盐、低脂、优质低蛋白、低嘌呤糖尿病饮食。非布司他组采用非布司他(江苏万邦生化医药股份有限责任公司，批准文号：国药准字H20130058，规格：40 mg)治疗，起始剂量20 mg/d，每日1次，4周后如UA达标(UA<360 μmol/L)则维持该剂量，如UA不达标则增加剂量至40 mg/d，4周后仍未达标者继续增加剂量至80 mg/d。最大允许剂量为80 mg/d。药物治疗时间为24周。别嘌醇组给予别嘌醇片(重庆青阳药业有限公司)0.1 g/d降尿酸治疗，给予降糖治疗的原则同非布司他组。

1.4 观察指标 ①观察两组患者的临床疗效。疗效判定标准[15]包括，显效：治疗12周后，患者UA水平较基线水平下降超过40%；有效：UA水平较基线水平下降10%～40%；无效：UA水平较基线水平下降少于10%。总有效率=(显效率+有效率)/总例数×100%。②观察两组患者治疗前后生化指标及炎症因子水平。③采集所有患者静脉血，使用AU5800型全自动分析仪(美国Beckman公司)和化学发光法测定。采用酶联免疫吸附法(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)测定血清白细胞介素-6(interleukin 6,IL-6)及内皮素-1(Endothelin-1,ET-1)水平，实验按试剂盒说明书操作。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 治疗24周后，非布司他组患者的总有效率显著高于别嘌醇组，差异均有统计学意义(χ2=10.408，P=0.006)。见表2。

2.2 两组患者治疗前后生化指标及炎症因子比较 治疗前，两组患者UA、空腹血糖(fasting blood glucose,FPG)、糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(trilaurin,TG)、低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL-C)、高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL-C)、尿素氮(blood urea nitrogen,BUN)、肌酐(creatinine,Cr)、肌酐清除率(creatinine clearance,Ccr)、尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio,UACR)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase,ALT)、CRP、IL-6、ET-1水平，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗24周后，两组患者UA、FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C、BUN、Cr、UACR、CRP、IL-6、ET-1水平均较治疗前降低，HDL-C、Ccr水平均较治疗前升高，差异均有统计学意义(P<0.05)，ALT差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后24周后，非布司他组UA、BUN、Cr、UACR、Ccr、CRP、IL-6、ET-1水平与治疗前的差值，与别嘌醇组差值相比，差异有统计学意义(P<0.05)；余指标的差值组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗24周后生化指标及炎症因子水平比较

续表3

2.3 UA与CRP、IL-6、ET-1的相关性 采用Pearson直线相关分析两组患者治疗24周后UA水平与CRP、IL-6、ET-1水平的关系。变量存在线性关系，根据Shapiro-Wilk检验符合正态分布(P>0.05)，并且不存在异常值，UA水平与CRP、IL-6、ET-1呈正相关(r=0.839、0.838、0.836，P均<0.001)。

3 讨论

血管内皮功能紊乱是多种代谢性疾病及血管病发展进程的启动因素，UA可损害血管内皮细胞(vascular endothelial cells,VEC)功能，参与高血压、冠心病、动脉粥样硬化等的发生、发展[16]。而ET-1能够维持VEC、平滑肌细胞的正常功能[17]。有研究[18]结果显示,痛风患者的UA水平升高与其内皮细胞的功能失常关系密切；当HUA发生时，局部氧化应激导致ET-1水平升高，打破了ET-1与一氧化氮(nitric oxide,NO)的平衡，局部血管受损。本研究结果显示，非布司他组治疗后与治疗前血清UA、ET-1水平的差值，与别嘌醇组差值相比，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗24周后，ET-1水平随着UA水平下降而下降，UA与ET-1呈正相关。

有研究[19]证实，随UA升高，CRP、IL-6升高。本项目中，治疗后，两组患者IL-6、CRP水平与UA明显降低，非布司他组治疗后与治疗前血清IL-6、CRP水平的差值，与别嘌醇组差值相比，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗24周后，IL-6、CRP水平随着UA水平下降而下降，UA水平与IL-6、CRP水平呈正相关。

两项大型前瞻性研究[20-21]结果表明，UA与糖尿病患者微量白蛋白尿、大量白蛋白尿具有密切相关性，UA是糖尿病进展至DN的高危因素，同时，UA升高，如不及时治疗，可发展成为高尿酸血症性肾病[22]。尿蛋白对肾功所造成的损伤远远不及高UA。因此，治疗应以控制血UA水平、避免或减少HUA的临床并发症为主要目标。本次研究中发现应用非布司他组的患者，治疗24周后，UACR水平较治疗前明显下降，其差值与别嘌醇组组差值相比，差异有统计学意义(P<0.05)。

UA、FPG、HbA1c、TC、TG、LDL-C作为T2DN患者白蛋白尿异常的危险因素，如今已得到很多[23-24]证实。因此，积极控制T2DN患者的UA、FPG、HbA1c、TC、TG及LDL-C水平具有重要意义。非布司他降低了T2DN患者UA水平的同时，改善了肾脏功能，改善血管内皮功能，减轻炎性反应以期改善患者预后。在今后的研究中尚需进行长期随访的大样本随机对照试验，来验证其对心脏、肾脏功能影响的远期获益情况，为临床提供科学证据。