利伐沙班与阿哌沙班预防抗凝剂量治疗关节置换术后下肢肌间静脉血栓疗效对比

杨尚良 许建中 张少坤 高天豪 辛超飞

郑州大学第一附属医院骨科 郑州 450052

下肢肌间静脉血栓在人工关节置换手术后有较高的发生率，但因临床表现隐匿，容易被忽视[1]。如未得到适当处理，血栓会向近端静脉进展，与肺栓塞相关率高达33%[2]。目前对关节置换术后下肢肌间静脉血栓的治疗，因缺少相关前瞻性、随机对照研究，尚无一致认识。利伐沙班和阿哌沙班同属凝血Xa因子抑制剂，具有特异性高、适应证广等优势，已广泛应用于临床抗凝治疗[3]。本研究通过服用利伐沙班和阿哌沙班抗凝剂量，对关节置换术后下肢肌间静脉血栓的转归进行比较。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2018-09—2019-09间在郑州大学第一附属医院骨科行单侧髋/膝关节置换术后出现下肢肌间静脉血栓的患者76例，随机分为2组，分别口服利伐沙班和阿哌沙班，各38例。

1.2纳入与排除标准纳入标准：(1)符合手术指征并只行单侧髋/膝关节置换术。(2)术后第4 天，经双下肢彩色多普勒超声检查发现存在肌间静脉血栓。(3)患者对本次研究知情同意，并经院伦理委员会审批。排除标准：(1)双侧髋/膝关节置换术患者。(2)术前经双下肢彩色多普勒超声检查发现肌间静脉血栓或深静脉血栓 (Deep venous thrombosis，DVT)。(3)术后第4 天，经双下肢彩色多普勒超声检查发现存在DVT。(4)凝血异常、严重肝肾功能不全或有精神疾病的患者。(5)存在利伐沙班或阿哌沙班用药禁忌的患者。

1.3方法

1.3.1 手术方法 气管插管全身麻醉，后外侧入路行全髋关节置换术。切口前和缝合前均静滴氨甲环酸1 g。膝关节前方正中入路行全膝关节置换术，术前常规使用止血带，仅于缝合前给予1 g氨甲环酸静滴。术后均不放置引流管。均使用一次性皮肤缝合器关闭切口。手术时间均控制在90 min以内。所有患者均于术后6 h静滴氨甲环酸1 g，8 h皮下注射那屈肝素钙6 300 IU。

1.3.2 术后处理 依据指南常规给予补液、镇痛、预防应激性溃疡、假体周围感染等治疗[4]。患者术后第1天开始进行下肢的踝泵功能锻炼，给予静脉脉冲间歇式充气加压按摩下肢，并开始皮下注射那屈肝素钙6 300 IU/d。术后第2天开始下床活动。术后第4天，经双下肢彩色多普勒超声检查静脉是否生成血栓。术后第5天为治疗第1天，停用那屈肝素钙。利伐沙班组：口服利伐沙班(拜瑞妥，拜耳医药)10 mg/次，1次/d，连续12周。阿哌沙班组：口服阿哌沙班(艾乐妥，美国辉瑞)2.5 mg/次，2次/d，连续12周。

1.4观察指标治疗1周、4周、12周后，复查双下肢彩色多普勒超声，与上一次比较，评价肌间静脉血栓是否溶解，并观察下肢出现瘀斑、切口感染、切口周围血肿等出血倾向事件的发生情况。

2 结果

2.1一般资料2组患者年龄、性别、BMI、既往病史比例、髋/膝关节置换术比例、血栓直径大小等差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组髋膝关节置换术患者一般资料比较

注：BMI：身高体重指数；TkA/ThA：全膝关节置换/全髋关节置换；OA：骨性关节炎；RA：类风湿性关节炎；ONFH:股骨头坏死；DDH：先天性髋关节发育不良

2.2抗凝3个月溶栓有效率治疗1周、4周、12周后，2组血栓溶解率差异无统计学意义(P>0.05)。2组患者均未见肌间静脉血栓进展为胫前后静脉、腘静脉及近端DVT。2组患者均未见溶栓后血栓再次出现或进展。见表2。

2.3瘀斑转归治疗前利伐沙班组9例患者存在下肢瘀斑，阿哌沙班组6例患者存在下肢瘀斑，2组差异无统计学意义(χ2=1.278；P=0.258)。未给予出现下肢瘀斑的患者特殊处理。治疗1周后，利伐沙班组新出现12例下肢瘀斑，阿哌沙班组新出现3例下肢瘀斑患者，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗4周后，2组均无新发下肢瘀斑，利伐沙班组13例患者仍存在下肢瘀斑，阿哌沙班组2例存在下肢瘀斑。阿哌沙班在瘀斑的转归上优于利伐沙班，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗12周后，所有患者下肢瘀斑均已消失。2组患者均未并发切口感染和周围血肿。

表2 髋膝关节置换术患者抗凝3个月溶栓有效率情况

3 讨论

比目鱼肌静脉丛和腓肠肌静脉丛共同组成小腿肌间静脉丛，且比目鱼肌静脉丛更易形成血栓，二者最终均汇入腘静脉[5]。研究表明，下肢近端DVT主要起源于下肢肌间静脉血栓，而孤立性下肢肌间静脉血栓有10%～25%的可能进展为血栓栓塞症(VTE)[2]。

国内外对髋/膝关节置换术后下肢肌间静脉血栓的治疗一直存在争议。有研究认为，单纯物理压力治疗下肢肌间静脉血栓就能消除临床症状，且不增加复发率；而是否使用抗凝药及延长使用时间都对血栓溶解并无明显作用[6]。Schwarz等[7]的研究发现，在下肢肌间静脉血栓患者的治疗中，抗凝治疗组中未继发DVT形成的病例，而单纯弹力支持治疗组中有25%继发DVT形成，故其支持抗凝治疗。也有学者对下肢肌间静脉血栓患者分别进行不抗凝、预防性抗凝及抗凝治疗，发现抗凝治疗组继发DVT的发生率显著降低，肌间静脉血栓溶解率得到了提高[8]。哈承志等[9]将髋/膝关节置换术后下肢肌间静脉血栓患者分为低利伐沙班剂量组(10 mg，1次/d)和高利伐沙班剂量组(10 mg，2次/d)，认为高利伐沙班剂量联合压力治疗，能安全有效促进髋/膝关节置换术后下肢肌间静脉血栓溶解。

近年，快速康复理念在关节外科得到推广，住院日和术后并发症的减少明显让患者受益[10]。然而，部分患者离院后存在下肢肌间静脉血栓带来的心理压力，康复锻炼依从性差，加之单纯物理压力治疗可能存在血栓进展风险，而过高抗凝剂量可能存在出血风险。因此，本研究认为有必要进行抗凝治疗。

国内外学者还未统一对抗凝时间的认识。GilletJL等认为，存在较大出血风险的下肢肌间静脉血栓患者，需有效抗凝2～4周；如果下肢肌间静脉血栓患者存在DVT相关高危因素的，则需要延长抗凝的时间[11]。也有学者认为，连续口服抗凝药物3个月，可以将复发率降低到2%以下[2]。本研究采用预防抗凝剂量，治疗1周、4周、12周后复查下肢静脉彩色多普勒，利伐沙班组的溶栓效率分别为31.6%、47.4%、86.80%，阿哌沙班组溶栓效率分别为26.3%、55.3%、92.1%。2组疗效相近，治疗4周约50%血栓溶解，12周时约90%血栓溶解。但在瘀斑转归情况上，2组存在显著差异。2组患者均未见术后切口感染及周围血肿事件发生。因此，本研究认为：利伐沙班和阿哌沙班预防抗凝剂量治疗12周可以有效防止髋膝关节置换术后下肢肌间静脉血栓的进一步发展，二者疗效相近，而阿哌沙班在瘀斑的转归上明显优于利伐沙班，更值得推广。

由于本研究随访周期较短，样本量较小，未考虑患者自身可能存在的静脉血栓相关危险因素，以及出血风险评估等，使本研究证据等级不高。因此对于髋/膝关节置换术后下肢肌间静脉血栓抗凝治疗的价值，尚需长时间随访，前瞻性、多中心、随机对照研究，以更大样本量和高质量的数据予以评价。