奈达铂致过敏性休克26例回顾性分析

张聪，解吉奕

(华中科技大学同济医学院附属协和医院药学部，武汉 430022)

奈达铂是第二代有机铂类抗肿瘤药物，与多种化学治疗(化疗)药物联合使用具有良好疗效，联合放射治疗(放疗)增效，与顺铂无完全交叉耐药性，不良反应较少[1-3]，目前已被临床广泛用于头颈部癌、肺癌、食管癌、卵巢癌等实体肿瘤的治疗，并取得了良好的疗效[4-6]。抗肿瘤药物变态反应发生率最高的为紫杉醇，其次为铂类药物[7]。国外Ⅱ期临床试验研究报道奈达铂变态反应发生率0.1%～5%[8]，国内也有很多奈达铂致过敏性休克的报道[9-11]。笔者通过检索病例报道文献，对奈达铂所致过敏性休克进行调查分析，探讨奈达铂致过敏性休克的一般特征和规律，旨在提高医务人员对奈达铂不良反应的重视，为临床安全用药提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源 在中国生物医学文献服务系统(SinoMed)、中国期刊全文数据库(CNKI)、维普网、万方医学网及PubMed检索2006—2018年中、英文文献，以“奈达铂”“过敏”“过敏性休克”“不良反应”等为关键词进行交叉搭配检索，下载奈达铂致过敏性休克的个案报道。

1.2纳入与排除标准

1.2.1纳入标准 患者性别、年龄、疾病、用药情况、发病时间、临床表现、抢救措施与转归等信息完整，可进行因果判断的病例报道。

1.2.2排除标准 重复病例、综述、患者用药信息不完整的文献，以及不符合过敏性休克诊断标准的病例报道。

1.3方法 通过阅读全部文献资料，统计患者的性别、年龄、不良反应发生时间、药物用法用量、原患疾病、不良反应累及的器官/系统及临床表现、抢救措施和转归等，通过Excel进行统计分析。

2 结果

2.1文献检索结果 通过全面检索与筛选后，初步获得中、英文文献33篇，排除重复病例、综述、患者用药信息不完整的文献，以及不符合过敏性休克诊断标准的病例报道，剩余22篇，共计26例患者被纳入本研究。文献筛选流程见图1。

2.2年龄和性别分布 26例过敏性休克患者中，男19例(73.08%)，女7例(26.92%)；年龄36～71岁，见表1。

2.3给药途径及用药剂量 26例过敏性休克患者均为静脉输注给药，溶媒包括0.9%氯化钠注射液500 mL(9例)，0.9%氯化钠注射液250 mL(2例)，0.9%氯化钠注射液100 mL(1例)，5%葡萄糖注射液(1例)，溶媒不详13例。奈达铂单次给药剂量包括：180 mg(1例)，160 mg(1例)，150 mg(1例)，140 mg(2例)，120 mg(1例)，110 mg(1例)，100 mg(3例)，50 mg(4例)，40 mg(5例)，30 mg(2例)，剂量未报道5例。

2.4联合化疗用药情况 26例过敏性休克患者中，奈达铂联合用药情况如下：单药(2例)，多西他赛+奈达铂(DP方案，2例)，紫杉醇+奈达铂(TP方案，3例)，吉西他滨+奈达铂(GP方案，4例)，培美曲塞+奈达铂(PP方案，2例)，氟尿嘧啶+奈达铂(FP方案，3例)，依托泊苷+奈达铂(EP方案，1例)，长春瑞滨+奈达铂(NP方案，1例)，环磷酰胺+表柔比星+奈达铂(CEP方案，2例)，替加氟+奈达铂(1例)，联合用药情况不详5例。

图1 文献筛选流程图

表1 患者性别与年龄分布

年龄/岁男性女性合计例构成比/%<401127.6940～601251765.38>6061726.92合计19726100

2.5原患疾病与过敏史 26例均为恶性肿瘤患者，原患疾病主要为肺癌(8例，30.77%)、鼻咽癌(6例，23.08%)，其余有食管癌(3例，11.54%)，宫颈癌(3例，11.54%)，卵巢癌(2例，7.69%)，胸膜肿瘤(2例，7.69%)，颈部转移瘤(1例，3.85%)，喉癌(1例，3.85%)。

既往无过敏史患者21例(80.77%)，有过敏史2例(7.69%)，分别为青霉素过敏和紫杉醇过敏，不详3例(11.54%)。

2.6过敏性休克发生疗程与时间 26例过敏性休克患者中，首次使用奈达铂13例(50.00%)，第2次使用5例(19.23%)，第3次使用2例(7.69%)，第4次使用1例(3.85%)，第6次使用1例(3.85%)，未报道奈达铂使用疗程4例(15.38%)。

患者过敏性休克均发生在10 min以内，5 min以内15例(57.69%)，最快发生在2 min，具体时间分布见表2。

表2 奈达铂致过敏性休克发生的时间分布

2.7累及系统(器官)及临床表现 奈达铂所致过敏性休克以循环系统损害多见。累及系统(器官)及临床表现见表3。

2.8抢救措施与转归 患者出现过敏性休克症状后，均停止输注奈达铂，吸氧，经地塞米松、肾上腺素、多巴胺、补液等治疗，严密监测患者生命体征变化直至平稳。26例患者中，24例顺利恢复正常，有1例血压维持治疗1周，后发现双侧肺炎、偶有发热，仍未出院；还有1例患者确诊为“急性心肌梗死”，后在住院期间，患者出现发热，考虑为肺部感染，积极进行抗感染治疗后出院。

3 讨论

3.1奈达铂致过敏性休克的特点 通过统计分析发现，奈达铂致过敏性休克有以下特点：原患疾病多为肺癌与鼻咽癌，男性患者的发生人数多于女性，男女比例为2.71：1，这可能是与癌症的发病率有关，我国恶性肿瘤男性的发病率和病死率均高于女性[12]，男性使用抗肿瘤药物概率更高。患者年龄以40～60岁最多(17例，65.38%)，60岁以上7例。我国恶性肿瘤发病人数均在60～64岁达到高峰[12]，因而使用抗癌药物概率增高；此外，多数老年患者有多种基础疾病，而且肝肾功能也有所减退，药物药理活性代谢产物容易蓄积，从而易引起药品不良反应。

表3 奈达铂致过敏性休克主要累及器官与临床表现

26例患者中，21例无既往过敏史，1例紫杉醇过敏史患者在用药7 min时发生过敏性休克，1例青霉素过敏患者在用药2 min时有过敏性休克症状。奈达铂导致过敏性休克与患者过敏史无显著关联，但还需要进一步研究证实。有文献报道，既往卡铂过敏患者使用奈达铂发生变态反应概率增高[13]，因此在患者输注奈达铂之前，医护人员应详细询问患者的过敏史，尤其是其他铂类药物过敏史。

26例患者过敏性休克均发生在用药后10 min内，为速发型过敏性休克，50%患者为非首次使用奈达铂。绝大多数过敏性休克是Ⅰ型变态反应即速发型超敏反应，主要由特异性IgE 抗体介导[14]。医护人员在使用奈达铂期间应该加强用药监护，对于以前使用过奈达铂没有过敏症状的患者也不应放松警惕，特别是在开始输注的10 min内，应该控制滴速，缓慢滴注，密切注意患者的血压、心率以及神志等变化，一旦发现患者有任何不适都应该积极进行对症治疗。

奈达铂单用或者在不同的化疗方案中与其他药物联用均有可能发生过敏性休克，奈达铂致过敏性休克可能与联合用药关系不大，但还需要进一步研究证实。

26例奈达铂致过敏性休克的患者中，1例使用了5%葡萄糖注射液作为溶媒，其余有溶媒记载的均为0.9%氯化钠溶液。奈达铂在配置时，不宜使用氨基酸输液、pH值<5的酸性输液，如5%葡萄糖注射液。临床在使用时应注意溶媒的选择。

奈达铂引起的过敏性休克以循环系统、呼吸系统和皮肤及其附件损害为主，主要表现为血压骤降、大汗淋漓、皮肤潮红、呼吸困难、口唇发绀及胸闷等，提示患者在发生皮肤变化以及呼吸困难等症状时应给予重视，及时停药并采取救治措施，以免之后出现更严重的过敏反应。

3.2安全用药建议 过敏反应是机体被抗原物质致敏后，再次受同一抗原物质刺激所产生的一种异常或病理性免疫反应，与药物剂量无关[15]。对于首次用药即产生变态反应症状者考虑类变态反应为其主要机制之一[16]。奈达铂的变态反应属IgE介导的速发型I型反应，一般在给药后10 min内发生。建议在静脉使用奈达铂时控制滴速，先慢后快，特别是在开始输液10 min内，应缓慢滴注，控制滴速10～15滴·min-1；用药期间，医护人员应加强床边巡视，密切注意患者神志、血压及心率等变化，主动询问患者是否有不适症状，一旦出现变态反应应立即停止使用奈达铂，并进行抗休克、抗过敏抢救。

注射用奈达铂所用赋形辅料为右旋糖酐40，罗佳等[16]认为这种大分子物质也可能是造成其变态反应发生的一个重要原因。右旋糖酐的变态反应主要由右旋糖酐反应型IgG抗体引起[17]，也有学者认为其在生产过程中引入的蛋白大分子杂质因种属特异性和相对分子质量较大等原因易引起变态反应[18-19]。严重的右旋糖酐导致的变态反应可以通过注射右旋糖酐1来预防[17]。右旋糖酐1相对分子质量较低(M.W.1000)，可以通过竞争性抑制右旋糖酐与IgG抗体结合来达到预防严重不良反应的作用[20]。杨丽花等[21]建议可在用药前对右旋糖酐进行皮试，以尽可能减少严重不良反应的发生。

既往卡铂过敏患者，以及与之前铂类药物治疗间隔大于6个月的患者，使用奈达铂发生变态反应的概率会增高[13]。KAWARADA等[13]研究指出，在一些卡铂引起的超敏反应患者中观察到特异性IgE (sIgE)，sIgE可能是作用于卡铂上的伯胺基。与卡铂类似，奈达铂也含有一个伯胺基，因此可以被自身抗体识别。这些观察研究表明，铂类超敏反应是由于I型过敏机制的激活，奈达铂可能与卡铂存在交叉反应，而这种交叉免疫敏化作用的建立需要大于6个月的较长时间间隔。这类患者在使用奈达铂的过程中，必须对其进行密切监测[13]，建议对其他铂类制剂过敏的患者避免使用奈达铂。

此外，奈达铂不可与其他抗肿瘤药混合滴注，配制时不宜使用氨基酸注射液、pH值<5的输液，如5%葡萄糖注射液、电解质补液等；奈达铂忌与铝器接触，滴注时应避免日光照射，患者一旦发生不适应及时对症处理。

奈达铂应在具有化疗经验的医师和药师指导下使用，参照药品说明书及相关指南，严格把握适应证，详细询问患者的用药史和过敏史，正确选择溶媒与容器，权衡与其他药物联用的利弊，严格控制滴速，加强用药监测。临床药师应积极参与其中，指导临床规范合理使用奈达铂，与医护人员一起做好患者的宣教工作，尤其是第一次使用奈达铂的患者，及时发现患者的变态反应症状，妥善处理，保障患者的用药安全。