贝伐单抗联合TP化疗方案对复发性宫颈癌患者血清肿瘤标志物及生存周期的影响

李仁河，邓清华，麦冰芳，邸媛媛，陈胜如，陈滢颖 （广东医科大学附属第二医院，广东湛江 524000）

相关数据统计，宫颈癌2年内复发率达84%，5～10年内复发率达4%，严重威胁了广大女性的身心健康[1]。化疗是治疗复发性宫颈癌的有效手段，特别是TP方案，可阻止肿瘤播散，减轻肿瘤负荷，延缓病情进展，但仍有部分患者预后较差[2]。贝伐单抗属于分子靶向治疗药物，可通过降低人类血管内皮生长因子(VEGF)的生物学活性发挥治疗疾病的作用。本研究将两者联合应用于复发性宫颈癌患者，旨在探究其对血清肿瘤标志物及患者生存周期的影响。

1 资料和方法

1.1 病例和分组

选取我院60例复发性宫颈癌患者(2015年12月-2017年12月)，随机分为实验组和对照组，每组30例。实验组患者年龄35～78岁，平均(56.5±9.3)岁；肿瘤分期：Ⅲa期8例，Ⅲb期15例，Ⅳ期7例；病理分型：腺鳞癌7例，腺癌11例，鳞癌12例。对照组患者年龄35～77岁，平均(55.9±8.3)岁；肿瘤分期：Ⅲa期9例，Ⅲb期16例，Ⅳ期5例；病理分型：腺鳞癌6例，腺癌10例，鳞癌14例。两组的年龄、病理分型、肿瘤分期等资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经我院伦理委员会批准通过。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：符合复发性宫颈癌的诊断标准[3]：病理组织学检查确诊；肿瘤直径≥4 cm；具备明确化疗指征；预计生存时间≥3个月；患者知晓并签署同意书。排除标准：心、肝等脏器功能障碍者；近3个月内接受放化疗及靶向治疗者；其他部位恶性肿瘤者；研究药物不耐受者；其他妇科疾病者；自身免疫缺陷者；依从性差者。

1.3 方法

1.3.1 治疗方法 对照组给予TP化疗方案，第1天静脉滴注135 mg/m2紫杉醇注射液(山西普德药业有限公司，国药准字H20053005)，3 h内滴注完毕，紫杉醇注射液使用前6、12 h口服地塞米松(广东华南药业集团有限公司，国药准字H44024469)20 mg，紫杉醇注射液使用前30 min，口服西咪替丁(湖南尔康制药股份有限公司，国药准字H43021555)400 mg+苯海拉明(山西天致药业有限公司，国药准字H14021813) 50 mg，静脉滴注地塞米松10 mg，第1～3 天静脉滴注20 mg/m2顺铂(德州德药制药有限公司，国药准字H20023236)，1次/d。实验组在对照组的基础上加用贝伐单抗(Roche Diagnostics GmbH，批准文号S20170035)，静脉滴注7.5 mg/kg贝伐单抗注射液+500 mL生理盐水，首次治疗需持续90 min，随后可缩短至60 min。21 d为1个周期。两组均治疗3个化疗周期。

1.3.2 检测方法 空腹采集外周静脉血5 mL，离心15 min(2 500 r/min)，取上清液，保存于－20 ℃冰箱内。血清鳞状细胞癌抗原(SCC)、糖链抗原(CA15-3)、癌胚抗原(CEA)均以酶联免疫吸附法检测，试剂盒购自合肥莱尔生物科技有限公司，参照试剂盒说明书操作。

1.4 疗效评价

参照实体瘤疗效评价标准1.1版(RECIST 1.1)[4]评估疗效，包含疾病进展(PD)、疾病稳定(SD)、部分缓解(PR)、完全缓解(CR)。

1.5 观察指标

(1)疾病控制率；(2)治疗前后血清SCC、CA15-3、CEA水平；(3)不良反应，根据美国国立癌症研究所(NCI)不良事件常用术语评定(CTCAEv4.0)[5]；(4)于治疗后随访20个月，统计两组的中位生存期和无进展生存期。

1.6 统计学处理

通过SPSS25.0处理数据。计量资料正态分布以±s表示，行t检验，非正态分布以中位数[M(Q1～Q2)]表示，采用Mann-Whitney U检验；计数资料以率表示，行χ2或校正χ2检验；等级资料采用秩和检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效的比较

实验组的临床疗效优于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组疗效的比较 例(%)

2.2 血清肿瘤标志物

治疗后两组血清CA15-3、SCC、CEA水平较治疗前明显降低，且实验组明显低于对照组(P<0.01)，见表2。

2.3 不良反应

实验组血小板减少发生率低于对照组(P<0.01)。两组白细胞下降、胃肠不适发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表2 两组血清肿瘤标志物水平的比较 (±s，n=30)

表2 两组血清肿瘤标志物水平的比较 (±s，n=30)

与同组治疗前比较：aP<0.01；与对照组治疗后比较：bP<0.01

CA15-3/(U/L) SCC/(mg/L) CEA/(mg/L)组别实验组对照组治疗前34.48±6.24 33.62±7.38治疗后 治疗后 治疗后14.05±3.62ab1.45±0.33ab3.28±0.44ab18.81±4.06a治疗前2.04±0.42 2.07±0.381.78±0.42a治疗前6.71±1.42 7.03±1.106.95±0.61a

表3 两组不良反应的比较 例(%)

2.4 生存周期

治疗后随访20个月，实验组中位生存期和无进展生存期分别为15.8个月(95%CI：12.0～19.6)、13.5个月(95%CI：10.8～16.2)；对照组中位生存期和无进展生存期分别为13.2个月(95%CI：10.0～16.4)、11.0个月(95%CI：7.2～14.8)。两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

TP方案是目前治疗复发性宫颈癌的有效手段，其中顺铂为抗肿瘤药物，可结合肿瘤细胞DNA链，干扰DNA复制，缩小局部肿瘤体积和范围。紫杉醇注射液可抑制微管蛋白解聚，阻碍肿瘤细胞有丝分裂，实现抗肿瘤的目的。值得注意的是，顺铂、紫杉醇注射液等化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时，可损伤机体的正常细胞，诱发相应的毒副反应，导致化疗中断。

來炳岩等[6]研究发现，新生血管生长在宫颈癌发生、发展过程中扮演重要角色，采用抗血管生成药物治疗，有望缓解复发性宫颈癌的临床症状和体征，延缓疾病进展。贝伐单抗是近年新发现的抗血管生成药物，相比于其他抗血管生成药物，贝伐单抗能更好地抑制新生血管的生成，与化疗药物联合应用时，可提高血管通透性，增强化疗药物的敏感性。本研究结果发现，实验组的临床疗效优于对照组，中位生存期和无进展生存期长于对照组(P<0.05)，说明在TP化疗方案的基础上加用贝伐单抗，可进一步提高复发性宫颈癌患者的临床疗效，延长患者生存周期，可能是因为贝伐单抗可结合内源性血管内皮生长因子(VEGF)，抑制VEGF结合其受体KDR，影响血管内皮细胞的有丝分裂，减少新生血管的生成。

随着分子生物学和免疫学的发展，肿瘤标志物已成为宫颈癌的重要辅助诊断及病情监测手段之一。CEA属于广谱肿瘤标志物，在直肠癌、结肠癌、乳腺癌、宫颈癌等多种恶性肿瘤中均存在升高现象。SCC是子宫颈鳞癌的首选肿瘤标志物，邓岳红等[7]研究报道，宫颈癌患者血清SCC水平高于宫颈上皮内瘤病变患者及健康人群。CA15-3属于糖蛋白类抗原，最初多用于乳腺癌的鉴别诊断，现有研究发现，其在宫颈癌患者中亦呈升高趋势[8]。本研究结果显示，治疗前两组血清CEA、SCC和CA15-3水平呈高表达，与上述研究观点相符，经治疗后两组的血清指标水平均下降，且实验组更显著，原因可能是由于顺铂与紫杉醇注射液联用可强化抗肿瘤作用，而贝伐单抗可通过抗新生血管生成发挥抗肿瘤作用，联合应用可强化治疗效果，降低血清肿瘤标志物水平，促使疾病良好转归。且实验组血小板减少发生率低于对照组(P<0.01)，而两组白细胞下降、胃肠不适发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)，说明两组治疗的安全性均较高。

综上所述，贝伐单抗联合TP化疗方案治疗复发性宫颈癌患者的效果确切，可降低血清肿瘤标志物水平，延长生存周期，且安全性较高。