生理浓度血清胆红素水平对慢性阻塞性肺疾病急性加重的预测价值

关日辉，孙 杰，吴 东，黄 丹 （.广东医科大学，广东湛江 5403； . 广东医科大学附属医院，广东湛江 5400）

慢性阻塞性肺疾病(COPD)简称慢阻肺，是一种以气流受限为特征的可以预防和治疗的异质性疾病。氧化应激是COPD主要的发病机制，通过抗氧化干预可以降低COPD急性发作的风险[1]。在COPD疾病进程中，急性加重期是不可避免的重要过程。每次COPD急性发作均不同程度加重了肺组织的损害。易于发生急性加重的此类人群被归为频繁急性加重表型，频繁急性加重表型是COPD众多表型中预后最差的一种[2]，其特征为1 a内急性加重次数≥2次[3]。胆红素具有抗炎、抗氧化、抗自由基、促进机体免疫应答等多种功能内源性强抗氧化剂，能抑制肺部炎症和氧化应激反应，从而具有保护肺组织的作用[4-5]。已有研究表明，COPD急性加重期患者血清胆红素水平高于COPD稳定期患者及正常人，提示血清胆红素与COPD疾病的程度相关[6-7]。但血清胆红素能否作为COPD频繁急性加重表型的一个独立的危险因素，目前尚未见文献报道。本研究旨在探讨血清胆红素水平变化与COPD频繁急性加重的关系及探讨血清胆红素有无评估COPD频繁急性加重的价值。

1 资料和方法

1.1 研究对象

本院2016年1月至2018年12月COPD患者201例，均符合以下纳排标准。纳入标准：符合COPD诊断标准[8]：临床第一诊断为COPD急性加重。急性加重的定义即原有的咳嗽、咳痰、气促症状突然加重，加重程度超出日常变异范围以至于重新调整用药方案。排除标准：(1)所需资料不完整；(2)合并有呼吸系统其他疾病如支气管扩张、支气管哮喘、肺结核、弥漫性泛细支气管炎以及闭塞性细支气管炎等；(3)肿瘤或肿瘤术后病史；(4)胸廓畸形、外伤、手术史；(5)各种肝 、胆疾病引起的肝功能异常病史；(6)胆红素水平超过生理范围。201例分为非频繁急性加重组(128例)和频繁急性加重组(73例)。

1.2 方法

收集所有患者的一般资料、血常规及肺功能指标。所有入选对象取空腹外周静脉血3 mL，充分离心后，应用罗氏cobos8000全自动生化分析仪，采用罗氏生化试剂测定血清总胆红素(TBIL)、直接胆红素(DBIL)及间接胆红素(IBIL)。使用Master Screen肺功能检测仪(德国耶格公司)检测所有对象的肺功能，统计用力肺活量(FVC)，第1秒用力呼气容积(FEV1)、第1秒用力呼吸容积占预计值百分比 (FEV1%pred)及第1秒用力呼吸容积占用力肺活量比值(FEV1/FVC)。采用电话回访、查阅门诊及住院电子病历系统记录等方式随访纳入患者。以纳入时的首次就诊时间为观察起点，此后1 a为观察终点，收集并记录患者1 a内急性加重次数。

1.3 统计学处理

采用SPSS26.0软件进行统计学处理。符合正态分布的计量资料用±s表示，组间比较采用t检验；若计量资料不符合正态分布则用中位数及四分位数间距(M，IQR)表示，组间比较采用非参数秩和检验。计数资料用例数描述，采用χ2检验。预测价值分析采用ROC效能判断。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般情况的比较

两组患者的年龄、性别、BMI、吸烟史、白细胞计数(WBC)、中性粒细胞比例(NE)、FEV1/FVC及FEV1%pred差异无统计学意义(P>0.05)。非频繁急性加重组的急性加重次数、FVC及FEV1高于频繁急性加重组(P<0.01或0.05)。见表1。

2.2 两组患者血清胆红素水平的比较

频繁急性加重组的TBIL、DBIL及IBIL均显著低于非频繁急性加重组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表2。

2.3 血清TBIL、DBIL及IBIL预测COPD频繁急性加重的ROC曲线

由ROC曲线确定TBIL(7.75 μmol/L)、DBIL(3.05 μmol/L)及IBIL(5.45 μmol/L)分别作为区分非频繁急性加重和频繁急性加重的最佳临界值。三者的ROC曲线下面积AUC分别为0.707、0.663、0.708，差异有统计学意义(P<0.05)。对应的敏感度及特异性分别为0.789、0.562，0.750、0.548，0.672、0.726。见图1。

3 讨论

在COPD疾病进程中，急性加重期是不可避免的重要过程。每次COPD急性发作均不同程度加重了肺组织的损害。频繁的急性加重可能加速疾病进展，降低患者的生活质量并增加病死率，导致更为沉重的社会和经济负担[9-10]。因此，寻找一种能预测COPD病情急性加重风险的指标，以期早期识别并及时干预有着重要的临床意义。

表1 一般情况指标在两组患者间的比较

表2 两组血清胆红素水平的比较 (±s，μmol/L)

表2 两组血清胆红素水平的比较 (±s，μmol/L)

两组比较均P<0.01

组别非频繁急性加重组频繁急性加重组IBIL 6.46±2.59 4.80±2.27 n 128 73 TBIL 10.49±3.61 8.09±3.20 DBIL 4.03±1.52 3.29±1.30

图1 血清TBIL、DBIL及IBIL预测COPD频繁急性加重的ROC曲线

氧化应激是目前COPD发病机制的主要研究方向。以往，人们对胆红素的认识多停留在其仅作肝脏、胆囊、胰腺疾病的诊断指标上。胆红素不仅是一种强有效内源性强抗氧化剂，而且适当浓度的胆红素具有保护心、脑、肝脏和血管等多种组织与器官的作用[11]。有研究表明，人体约三分之一的抗氧化能力来自胆红素[12]，但健康人体内胆红素水平并不是很高，考虑与体内的胆红素的快速消耗代谢有关。胆红素对COPD患者的保护作用主要体现在强大的抗氧化效能上，其主要途径如下：(1)含有的不对称的清蛋白结构可激活胆红素C10位上无活性的氢原子，再结合超氧阴离子等自由基来发挥其抗氧化作用；(2)能抑制NADPH氧化物的活性；(3)降低肺组织及白细胞内的基因表达或活性，以此减轻氧化损伤；(4)抑制蛋白激酶C的功能来恢复细胞内氧化/抗氧化平衡。多项研究结果提示正常范围的血清胆红素适度增高可降低COPD的急性发作风险，有利于抗氧化及清除过氧化氢自由基功能的发挥，减轻肺功能受损，预防和减缓COPD病情进展[13-15]。正常范围内的胆红素水平越高，对机体的保护越强，但若胆红素水平远高于正常，患者的死亡风险也随之增高[16-17]。目前，多项国内外研究均证实了胆红素的强抗氧化能力，但关于血清胆红素与COPD相关性分析，多为横向比较同时期正常人、稳定期COPD患者及急性发作期COPD患者的胆红素水平差异，并未提及胆红素能否成为COPD频繁急性发作表型的独立危险因素。本研究发现COPD频繁急性加重组的TBIL、DBIL及IBIL水平均低于非频繁急性加重组，提示胆红素可能成为预测COPD频繁急性加重表型的独立性危险因素，较高浓度的胆红素对预后最差的频繁急性加重表型起保护作用。同时发现部分肺功能指标如FVC、FEV1与COPD频繁急性加重分型相关，这与一项国外研究结论基本符合，该研究显示较低的FEV1能促进COPD的急性加重，而COPD的急性加重反过来又导致了肺功能的进一步下降，从而不断地恶性循环[9]，但目前关于肺功能指标对频繁急性加重的意义，也有部分研究结论存异，例如有研究认为，FEV1不是频繁急性加重的主要危险因素，而低吸气及高残气量与肺总量的比值才是[18]。要明晰此问题，仍需人们进行大量的不同设计的研究。本文还比较了TBIL、DBIL及IBIL的预测效能，结果发现IBIL预测ROC曲线下面积高于TBIL和DBIL，提示IBIL对于COPD频繁急性加重事件的发生具有一定的预测价值，IBIL有望成为早期识别COPD频繁急性加重表型的生物学标志物。由于临床上测量胆红素的仪器设备不同，本文的样本量不大等局限性，我们无意列出通用的参考值。本研究还存在着如下局限性：(1)样本量不大，为回顾性、观察性、单中心的研究；(2)没有分析COPD的其他危险因素(如职业和室内空气污染)，没有使用综合问卷评分(如 CAT 评分或呼吸困难调查问卷)，也没有分析患者的服药情况；(3)其他不同表型(即肺气肿或支气管炎表型)等的不同可能会影响我们检测适度差异的能力；(4)我们仅收集了一份血液样本，尽管青春期后胆红素的测定是稳定的，但一次测量无法评估个体差异；(5)患者接受随访 1 a内急性加重频率属“事后回忆”，具有回忆偏倚的局限性。以上不足均可能导致研究偏倚，有待日后更为深入的研究加以改进。

综上所述，血清胆红素可作为预测COPD频繁急性加重表型的独立性危险因素。IBIL对COPD频繁急性加重事件的发生有一定的预测价值。监测IBIL值的动态变化可能有利于早期预测识别COPD频繁急性加重表型，这为降低COPD频繁急性加重事件提供新的思路与治疗靶点。