糖尿病肾病发病机制的研究进展

李丽　陈丹丹

【摘  要】糖尿病肾病（DN）是糖尿病（DM）常见的慢性并发症之一，其发生率约为34.7%，已成为慢性肾功能衰竭 （CRF）的主要原因。DN发病机制复杂，涉及遗传因素、糖代谢紊乱及血流动力学改变、细胞因子、炎症等多个因素的相互作用，本文就DN发病机制予以综述。

【关键词】糖尿病肾病;糖尿病;发病机制

【中图分类号】R587      【文献标识码】A      【文章编号】1672-3783（2020）01-0274-01

糖尿病肾病（DN）是糖尿病（DM）特发性全身微血管病变的肾脏表现，是DM最常见的并发症之一，亦是导致终末期肾衰竭的重要原因。因此探讨DN的发生机制具有重要的临床意义。早期症状主要表现为微量白蛋白尿，而病理学上则为肾小球肥大，肾小球基底膜增厚及系膜基质增宽，终致肾小球硬化、纤维化^[1]。DN发生机制甚为复杂，至今尚未阐明，可能与多种因素的综合作用有关。近年来国内外研究者对DN的发病机制进行了广泛深入的研究，并取得了一些进展，现将其机制综述并归纳如下：

1 遗传因素

有研究发现，DN的发生有家庭聚集现象，因此遗传因素在DN的发生方面起着重要的作用，近年来与此有关的研究集中在与肾素-血管紧张素系统相关的基因，研究表明血管紧张素转化酶（ACE）基因的插入/缺失、多形态与DA的发生有相关性^[2]。

2 血流动力学改变

肾小球血流动力学的异常是DN发生的始动素。糖代谢紊乱导致血管紧张素Ⅱ、 ACE、内皮素（ET）和一氧化氮 （NO）等的活性改变，而上述因子活性增强可使肾小球入球小动脉扩张，肾小球灌注量增加，而出球小动脉扩张不明显，进而引发肾小球内高滤过。肾脏的高滤过、高灌注和肾小球内高压的“三高” 状态致使细胞外基质合成增加、系膜区增宽及肾小球基底膜增厚。此外，血流动力学改变过程中剪切力的产生可能对内皮细胞造成损害，进而滤过屏障受到破坏，蛋白质漏增加^[3]，这亦是血流动力学改变引发DN的可能机制之一。

3 细胞因子和生长因子的作用

与DN发生有关的细胞因子包括转化生长因子β（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）、血管生成素（Ang）等。研究表明DM患者TGF-β在肾小球膜系细胞和近端肾小管细胞的表达均明显增加，可见TGF-β促进了DN的发生和发展。高血糖可通过直接激活蛋白激酶C途径来增加血管内皮生长因子的基因转录和蛋白表达，同时又可借助多种因素（如管紧张素II、TGF-B、PDGF、氧化应激等）的刺激上调VEGF的表达。在对l型、2型糖病患者的长期观察中发现，二者均可见血清中VEGF浓度显著性升高。人工合成的AngI类似物能部分降低糖尿病小鼠蛋白尿，具有肾脏保护作用。以上各种因子的相互作用和相互制约，构建了复杂的细胞因子网络，并加速着DN的发生发展^[4]。

4 糖代谢异常

持续的高血糖状态可使醛糖还原酶激活，将葡萄糖转化为山梨醇和果糖，二者的积聚引起细胞内渗透压增加，伴细胞肿胀及受损，直接影响肾小球和肾小管的功能。同时长期的高血糖状态可诱导ROS產生过多，进而促进肾组织的氧化应激状态形成，并借助多种途径参与肾组织损害。如肾小球血流动力学改变、基质重构、间质纤维化及足细胞的损伤和炎症反应等^[5]。

5 炎症的作用

近年来许多基础和临床研究表明，炎症反应可以通过多种途径导致DN。炎症反应可引发机体氧化应激产生低密度脂蛋白，直接损伤肾小球内皮细胞，增强单核细胞对血管内皮的粘附和浸润，引起肾小球微血管损伤和系膜区异常蛋白沉淀，炎症源细胞因子、白细胞介素 6 （IL -6）、肿瘤坏死因子（TNF）可激发血管内皮因子释放，使肾小球系膜细胞增生，肾小球内皮细胞通透性增加，通过合成粘附因子及化学趋化物，促进白细胞合成释放超氧化物和蛋白水解酶引起肾组织损伤^[6]。

总之，DN的发生是遗传因素、血流动力学改变、细胞因子和生长因子、糖代谢异常、炎症等多种因素相互作用下的共同结果，更确切的发病机制有待进一步研究。

参考文献

[1]      Lehmann R，Schleicher ED.Molecularmechanism of diabeticnephropathy[ J].Clin Chim Acta，2000297（1-2）：34-38.

[2]      王松岚，杨泽.糖尿病肾病遗传学研究进展[J]国外医学：遗传学分册. 2004，27（2）：110-114.

[3]      GrudenG，Thomas S，Buvt D .Mechanical stretch induces vascular permeability factor in human  mesangial cells：Mechanisms of signal transduction[J].Proc Natl Acad Sci USA，1997，94（22）：121l2-l2116.

[4]      Kakizawa H.hoh Y，Imanmra S，et a1.Possible role VEGF in the progression of kidney disease in streptozotocin （STZ）-induced diabetic rats ：effects of an ACE inhibitor an  danangiotensin II receptor antagonist[J].Horm Metab Res，2004，36（7）：458-464.

[5]      蒋伟，刘丽秋.糖尿病肾病发病机制研究进展[J].山东医药.2008.48（10）107-108.

[6]      边帆，葛勤敏.蛋白激酶C与糖尿病肾病叨.临床肾脏病杂志， 2007，7（5）：207.