回生胶囊联合环孢菌素A 治疗相对低危组骨髓增生异常综合征的临床研究

夏小军 段赟 郭炳涛 崔杰 雷旭东 马骏 开金龙 连粉红

1.甘肃省肿瘤医院，甘肃 兰州730050；2.甘肃中医药大学，甘肃 兰州730000；3.庆阳市中医医院，甘肃 庆阳745000

骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）是一种源于造血干、祖细胞发育异常的异质性后天克隆性恶性疾病，以血细胞减少、髓系细胞一系或多系形态发育异常、无效造血及演变为急性髓系白血病（acute myelocytic leukemia，AML）的高风险性为主要特征［1-2］。临床表现为一系或多系血细胞减少，导致贫血、出血及感染发生。由于其发病原因及机制目前尚未完全清楚，目前国内外并无有效的统一的特异性治疗方法，患者大多预后不良［3］。MDS 患者可按预后分组系统分为两组：相对低危组（IPSS-低危组、中危-1 组，IPSS-R-极低危组、低危组和中危组，WPSS-极低危组、低危组和中危组）和相对高危组［4］。MDS 其生存期差异很大，从数月到接近十年不等，需根据预后分组制定分层治疗策略［5］。低危、中危-l 型MDS 造血干细胞增殖分化异常程度尚低，采用免疫抑制方式治疗可达到较好的疗效［6］。环孢菌素A（ciclosporin A，CsA）为免疫抑制类药物，可有效抑制T 淋巴细胞造血抑制因子生成，同时可作用于细胞毒性T 淋巴细胞，阻止其扩值［7］。该药可显著改善MDS 患者病情，延缓疾病进程。但有临床研究证明单纯CsA 临床疗效有限。我们采用专科中药制剂回生胶囊联合CsA 治疗相对低危组MDS，取得了满意的疗效，现报总结道如下。

1 资料方法

1.1 一般资料 本研究纳入的60 例MDS 病例，均来自2015 年7 月至2019 年6 月甘肃省肿瘤医院和甘肃省庆阳市中医医院确诊的相对低危组MDS 患者，按照随机数字表法分为对照组和研究组。对照组30 例，男性18 例，女性12 例；年龄49～75 岁，平均（62.80±9.06）岁；分型：RCUD6 例，RARS 7 例，RCMD 5 例，RAEB-1 2 例；平均病程（6.43±4.10）月。研究组30 例，男性21例，女性9 例；年龄58～73 岁，平均（63.35±9.31）岁；分型：RCUD 5 例，RARS 7 例，RCMD 7 例，RAEB-1 1例；平均病程（6.23±3.92）月。两组患者一般情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.1.1 诊断标准。MDS 疾病诊断标准参照《血液病诊断及疗效标准》［8］及MDS 中国专家共识［4］制订；MDS分型参照“MDS 2008 年WHO 修订分型标准”［4］制订；MDS 预后分层诊断参照2011 年修订的WPSS 预后评分系统［4］制订。“气血不足、伏毒内生”的证候诊断参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》［9］和《中医虚证辨证参考标准》［10］中有关气虚、血虚证候辨证标准，以及“‘伏毒’新识”中有关“伏毒”证病性特点及辨识要领制订［11］。

1.1.2 纳入标准。①确诊为MDS 的初治病例；②符合相对低危（WPSS-极低危组、低危组和中危组）预后分组者（WPSS 积分：0～2 分）；③符合中医辨证为伏毒内生、气血不足证者；④年龄在18～75 周岁；⑤初诊病例或近一月内未应用其他中药方案治疗的复诊病；⑥预计生存期＞6 个月以上者；⑦自愿受试该临床试验，并签署知情同意书者。

1.1.3 排除标准。①不符合纳入病例标准者；②伴单纯5q-的MDS 患者；③无临床症状、无不良预后核型异常的相对低危MDS 患者；④有干细胞移植强烈愿望者；⑤合并其他恶性血液病及恶性肿瘤者；⑥合并严重肝、肾功损害者，或精神疾病，或严重的心理和认知功能障碍者；⑦过敏体质者；⑧哺乳或妊娠期患者；⑨受试期间，依从性差，影响试验或临床疗效判定者；⑩受试期间因出现严重不良事件需中止试验或病情变化需调整治疗方案者。

1.2 方法

1.2.1 对照组。CsA（丽珠集团丽珠制药厂，批准文号：国药准字H10950355），起始剂量为3mg/（kg·d），2 周后检测CsA 血药浓度，并根据血药浓度调整CsA 剂量，维持浓度为100～200μmol/L，最终CsA 的用量为3～5mg（kg·d）。2 月为1 疗程，2 疗程后结束试验并评价疗效。

1.2.2 研究组。研究组口服CsA 3～5mg（kg·d）、回生胶囊（3 粒/次，2 次/d）。回生胶囊（甘肃省庆阳市中医医院院制剂室，批准文号：甘药制字Z04101013，规格：0.45g）。2 月为1 疗程，2 疗程后结束试验并评价疗效。1.2.3 基础治疗。两组治疗期间均给予同样的基础治疗，如血制品的输注及粒细胞集落刺激因子、抗感染药物的应用等。

1.3 观察指标

1.3.1 有效性评价指标。①外周血象（WBC、Hb、PLT、ANC）及骨髓象检查；②中医证候：面色苍白或萎黄，皮

肤瘀斑瘀点，痞块肿块，疼痛，乏力倦怠，心悸气短，头晕目眩，自汗或盗汗，形寒肢冷，纳差食少，腹胀便溏；

③治疗前1 疗程与治疗后1 个疗程总的输血量及频

次；④卡氏评分：治疗前后两组体力状况的变化情况。1.3.2 安全性评价指标。①生命体征：静息10min 后的体温、呼吸、血压、心率；②血、尿常规及便常规+潜血；③肝肾功能：④心电图。

1.4 疗效标准

1.4.1 疾病疗效判定标准。参照《血液病诊断及治疗标准》制订［8］。总有效率=（基本缓解+部分缓解+进步）/病例数×100%。

1.4.2 中医证候疗效标准。①中医证候量化积分标准：参照《中医虚证辨证参考标准》［10］、《中药新药临床研究指导原则（试行）》［9］制订；②证候疗效评价标准：参照《中药新药临床研究指导原则》［9］中医疗效评价标准制订。

1.5 统计学分析 采用SPSS22.0 分析数据，计量资料采用（±s）表示，采用t检验；计量资料采用χ2检验，不符合参数检验条件，采用秩和检验，检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 两组患者临床总疗效比较 研究组总有效率高于对照组，差异无统计学意义（Z=-1.001，P=0.317）。见表1。

表1 两组患者临床总疗效比较［例（%）］

2.2 两组患者治疗前后外周血象变化比较 两组治疗前WBC、ANC、PLT、Hb 无统计学差异（P＞0.05），治疗后，组内比较显示，WBC、ANC、PLT、Hb 均有所改善，差异有统计学意义（P＜0.05）；组间比较显示，治疗组WBC（P=0.038＜0.05）、ANC（P=0.036＜0.05）、Hb（P=0.041＜0.05）明显优于对照组；两组PLT 比较，差异无统计学意义（P=0.971＞0.05）。见表2。

2.3 两组患者治疗前后骨髓变化情况比较

2.3.1 两组患者骨髓增生程度比较。两组治疗前骨髓增生程度比较，差异无统计学意义（Z=-0.595，P=0.552）。治疗后比较，差异无统计学意义（Z=-0.077，P=0.938）。对照组治疗前后比较，差异有统计学意义（Z=-2.603，P=0.000）。研究组治疗前后比较，差异有统计学意义（Z=-1.944，P=0.047）。见表3。

表2 两组患者治疗前后WBC、ANC、PLT、Hb 的变化比较

表3 两组患者治疗前后骨髓增生度变化比较

2.3.2 两组患者骨髓病态造血情况比较。两组治疗前骨髓病态造血情况比较，差异无统计学意义（Z=-0.260，P=0.795）。治疗后比较，差异无统计学意义（Z=-0.559，P=0.576）。对照组治疗前后比较，差异无统计学意义（Z=-1.057，P=0.291）。研究组治疗前后比较，差异无统计学意义（Z=-0.589，P=0.556）。见表4。

表4 两组患者治疗前后骨髓病态造血变化比较

2.4 两组患者治疗前后输血量比较 两组患者输血情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05），研究组在减少输血量、延长输血时间方面优于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组患者治疗后输血量比较

2.5 两组患者中医证候疗效比较 两组患者临床总有效比较，研究组高于对照组，差异有统计学意义（Z=-2.067，P=0.039）。见表6。

表6 两组患者中医证候疗效比较［例（%）］

2.6 两组患者体力状况变化比较 两组治疗前体力评分无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组卡氏体力状况积分较前均有改善，差异有统计学意义（P＜0.05）；研究组较对照组卡氏体力状况积分改善明显，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表7。

2.7 两组患者不良事件记录 试验过程中，对照组4例（20%）、研究组2 例（10%）发生轻度肝功能损害，转氨酶轻度升高，经对症处理后恢复正常，期间未停药；两组治疗前后尿常规、粪常规、肾功能未见明显异常。其他不良反应：对照组便秘2 例（10%）、头昏1 例（5%）、水肿2 例（10%）；研究组便秘1 例（5%）、腹泻2例（10%）。两组不良反应均为1～2 级，经对症处理后均能耐受。两组不良反应发生率差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表7 卡氏体力状况评分比较

3 讨论

MDS 归属于祖国医学“虚劳”“发热”“急劳”“积聚”“痰核”等范畴。目前，MDS 的中医辨证分型尚无统一标准［12］。普遍认为，MDS 为本虚标实之证，整个病程贯穿脾肾之虚、毒瘀内蕴，但不同阶段病机各有偏重，提倡遵循个体化的治疗原则。本研究通过大量文献研究及反复临床实践，并借鉴中医“伏毒”学说，提出MDS“伏毒内生、气血不足”之病机理论；以此立论，确立“驱逐伏毒，促生气血”的基本治疗思路。鉴于，相对低危组MDS 一般正虚不甚、邪毒不深，此时患者耐受性尚可，故可从“驱逐伏毒”入手治疗，以“促生气血”，从而达到邪去则正复的目的。又鉴，相对低危组MDS 之“伏毒”的主要表现形式以“湿毒”、“热毒”多见，且易转化“瘀毒”等，故确定清热败毒，活血化瘀，软坚散结之治则。

回生胶囊是由甘肃省名中医、博士生导师夏小军教授在挖掘民间单方验方的基础上，集30 多年临床经验，研制而成治疗急性白血病（AL）、MDS 的纯中药制剂。方中天蓝苜蓿清热利湿、凉血止血，墓头回清热燥湿、止血化瘀，两药合用，共为君药；龙葵清热解毒、活血消肿，半枝莲、白花蛇舌草、虎杖、山豆根、青黛清热败毒，赤芍凉血活血，夏枯草、炙鳖甲化痰软坚散结，共为臣药；仙鹤草、白茅根凉血止血为佐药；紫河车补肾益精、益气养血，作为使药。诸药合用，共奏清热败毒、利湿散结、活血化瘀之效，且祛邪不伤正，扶正不碍邪，止血而不留瘀。故对以正虚为本，邪毒为标，邪毒贯穿于疾病始末的相对低危组MDS，可起到标本兼治的目的。

回生胶囊相关动物实验研究结果表明［13-14］，回生胶囊能通过抑制MDS 模型大鼠骨髓增生，改善骨髓病态造血，升高外周血象中RBC、WBC、PLT、Pb，升高大鼠T 淋巴细胞亚群的CD3+、CD4+、CD8+水平，减少TNF-α、IFN-γ、IL-6 分泌等作用发挥抗肿瘤作用。回生胶囊联合CsA 治疗MDS 模型大鼠有协同增效作用。据此推测，回生胶囊联合CsA 可能是通过升高CD4 及CD4/CD8 比值，以改善MDS 患者GM-CSF 等活性因子的表达异常，从而调节髓系造血干细胞功能，使其恢复正常造血秩序；此外，回生胶囊联合CsA 通过减少TNF-α、IFN-γ 的分泌，阻止造血负调控因子介导的细胞凋亡，稳定骨髓内环境，这也可能是其作用机制之一。临床研究结果表明，回生胶囊联合CsA 胶囊对相对低危危MDS 临床治疗效果较好，中医证候改善明显，不良反应少；并能够有效改善外周血白细胞、中性粒细胞、血红蛋白，同时可减少输血等。文献报道，单用CsA治疗MDS 作用有限，总有效率为64%，与国外报道相似［15］。CsA 与其他免疫调节剂联合连用，其毒副反应可能相互叠加，不利于长期治疗。回生胶囊联合CsA 治疗相对低危MDS 总有效率高，两药联合协同增效、毒副反应少，为中西医结合治疗相对低危组MDS 开辟了一条新思路、新方法，具有广阔的推广应用前景。