八珍汤对肺癌化疗致白细胞减少症临床疗效及部分机制研究

李津 脱璐尧 张春 王家富 徐巍

摘要 目的：探究八珍湯对肺癌化疗所致白细胞减少症的疗效及作用机制，有助于精准治疗并提高疗效。方法：选取2017年4月至2018年4月哈尔滨医科大学附属第一医院收治的肺癌化疗所致白细胞减少症患者66例作为研究对象，采用数字随机表法按就诊顺序号，分为对照组和观察组，每组33例。对照组予利血生20 mg口服，3次/d;鲨肝醇100 mg口服，3次/d，升白治疗，观察组在对照组基础上加用八珍汤化裁治疗，均治疗4周，观察不同方法治疗后在白细胞水平含量比较，比较治疗前、治疗末神疲乏力、心悸气短、头晕目眩、面色淡白、畏寒肢冷、纳呆食少中医症候积分和免疫功能指标CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞变化情况，治疗过程中收集不良反应情况，结束治疗后观察疗效情况。结果：1）2组治疗1周、2周、3周、4周后白细胞计数菌显著高于治疗前（P<0.05），观察组治疗1周、2周、3周、4周后显著优于对照组（P<0.05）;2）2组患者治疗前神疲乏力、心悸气短、头晕目眩、面色淡白、畏寒肢冷、纳呆食少，比较差异无统计学意义（P>0.05），完成治疗方案后，2组患者以上指标较治疗前均显著下降（P<0.05）。治疗末观察组患者以上指标显著低于对照组（P<0.05）。3）2组患者治疗前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞比较，差异无统计学意义（P>0.05），完成治疗方案后，2组患者CD8+较治疗前均显著下降，CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞较治疗前显著升高（P<0.05），治疗末观察组患者以上指标显著优于对照组（P<0.05）。4）完成治疗后观察组患者显效率、总有效率明显高于对照组（P<0.05）。5）2组在不良反应发生率上比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：八珍汤对肺癌化疗所致白细胞减少症能升高白细胞水平，提高疗效，改善症状。可能和该药能提高机体免疫力，促使骨髓造血功能有关。

关键词 八珍汤;肺癌化疗;白细胞减少症;临床疗效;作用机制

Clinical Efficacy and Mechanism of Bazhen Decoction on Leukocyte Reduction Induced by Chemotherapy in Lung Cancer

LI Jin，TUO Luyao，ZHANG Chun，WANG Jiafu，XU Wei

（First Affiliated Hospital of Harbin Medical University，Harbin 150001，China）

Abstract Objective：To explore the curative effect of Bazhen Decoction on leukopenia caused by chemotherapy for lung cancer，and to explore its mechanism of action，so as to target treatment and improve the curative effect.Methods：A total of 66 patients with leukopenia caused by chemotherapy for lung cancer who were admitted to First Affiliated Hospital of Harbin Medical University from April 2017 to April 2018 were enrolled.The patients were divided into a control group（33 cases）and an observation group（33 cases）according to the order of treatment.The control group was given Lixuesheng 20 mg orally，3 times a day; batyl alcohol 100 mg orally，3 times a day for increasing white blood cell; on the basis of the control group，the observation group were added modified Bazhen Decoction.Both groups were treated for 4 weeks.After different methods of treatment，the white blood cell level comparison was observed.The mental fatigue，palpitations，short breath，dizziness，aversion to cold，cold limbs，poor appetite and less food intake，the changes of CD4+，CD8+，CD4+/CD8+，NK cells before and at the end of treatment were compared.Adverse reactions were collected during the treatment.The clinical efficacy was observed after treatment.Results：1）The white blood cell count bacteria of the 2 groups were significantly higher than before treatment after 1，2，3，and 4 weeks of treatment（P<0.05）.The observation group was significantly better than the control group after 1，2，3，and 4 weeks of treatment（P<0.05）. 2）There were no statistical significant differences in the comparison of the mental fatigue，palpitations，short breath，dizziness，aversion to cold，cold limbs，poor appetite and less food intake between the 2 groups before treatment（P > 0.05）.After the treatment，the above indexes of the 2 groups were significantly decreased than those before treatment（P<0.05）.At the end of treatment，the above indexes of the observation group were significantly lower than those of the control group（P<0.05）. 3）There was no significant difference in CD4+，CD8+，CD4+/CD8+，NK cells between the 2 groups before treatment（P>0.05）.After the treatment，CD8+ in the 2 groups decreased significantly.CD4+，CD4+/CD8+，NK cells increased significantly（P<0.05），and the above indexes in the observation group were significantly better than those in the control group at the end of treatment（P<0.05）. 4）After treatment，the effective rate and total effective rate of the observation group were significantly higher than those of the control group（P<0.05）. 5）There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between the 2 groups（P>0.05）.Conclusion：Bazhen Decoction can elevate the level of leukocyte，improve the curative effect and improve the symptoms of leukopenia caused by chemotherapy for lung cancer.It may be related to the enhancement of immunity and the hematopoietic function of bone marrow.

Keywords Bazhen Decoction; Chemotherapy for lung cancer; Leukocyte reduction; Clinical efficacy; Mechanism of action

中图分类号：R242;R730.5文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.01.018

肺癌是全球癌症死亡率中最高的恶性肿瘤，特别是在发展中国家，2015年我国的肺癌患病者达73万例，每天死亡的就有1 600多例[1]。目前肺癌治疗选用手术、放化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、中医药治疗等手段。临床上因多数肺癌患者确诊时已属晚期，手术治疗机会失去，而分子靶向治疗和免疫治疗均费用昂贵，故化疗便成为经济有效的治疗手段之一。化疗药物虽对肿瘤细胞增殖有杀伤作用，但也会误杀伤人体正常细胞，故化疗过程中常出现骨髓抑制、胃肠道反应等。中医学将此归属为“虚劳”范畴，因化疗药物为攻邪药物，治疗中对脾胃、肝、肾均有损害。因“肝体阴而用阳”，损伤肝脏则疏泄失司，出现肝损伤;因“肾为五脏阴阳之本”“肾在体合骨，生髓”，损伤肾脏则髓生无源，故出现白细胞减少、中性粒细胞减少等骨髓抑制现象。“脾为后天之本，气血生化之源”，损伤脾胃致出现恶心呕吐等消化道症状。又化疗药物会耗伤人体正气，导致免疫功能下降，使部分患者很难完成化疗疗程，加重了病情[2]。中医强调辨证论治和整体观念，肺癌化疗后白细胞减少症多数会出现气血两虚证，如面色苍白，四肢不温，疲乏无力，畏寒，易感冒，脉细无力。故在治疗上要扶正固本，补益脾胃，益气补血，这样才能促使受损的脏腑得到保护，骨髓造血功能得到恢复。本次研究采用八珍汤加减化裁治疗肺癌化疗后白细胞减少症取得很好效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017年4月至2018年4月哈尔滨医科大学附属第一医院收治的符合纳入条件肺癌化疗所致白细胞减少症患者66例作为研究对象，按照就诊顺序编号，采用数字随机表法将患者分为对照组和观察组，每组33例。2组患者性别、年龄、病程、肺癌类型、中医证型比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

1.2 诊断标准

西医诊断符合《现代内分泌疾病诊疗手册》进行，即外周血白细胞计数持续低于4×109/L。中医诊断标准参考《中医内科学》“虚劳”标准，表现为面色淡黄或淡白无华，唇、舌、指甲色淡，头昏眼花、肌肤枯燥，舌质淡苔少，脉细。瘀阻肺络证表现为咳嗽不畅，胸闷气憋，胸痛有定處，或痰血暗红，口唇紫暗，舌暗有瘀点，苔薄，脉细涩。痰湿蕴肺证为咳嗽咳痰，气憋，痰质稠黏，胸闷胸痛，纳呆便溏，神疲乏力，舌质淡，苔白腻，脉滑。阴虚毒热证表现为咳嗽无痰或少痰，痰中带血，或咯血不止，胸闷，心烦寐差，低热盗汗，或热势壮盛，口渴，大便干结，舌质红，苔黄，脉细数。气阴两虚证咳嗽少痰，痰稀，咳声低调，神疲乏力，形瘦恶风，自汗或盗汗，口干少饮，舌质红或淡，脉细弱[3-4]。

1.3 纳入标准

1）符合以上诊断标准者;2）经化疗已经结束1个月者;3）受试者体能可，KPS评分60分以上;4）患者了解参加此次研究利弊，具备条件配合研究方案中各项配合工作条件，并原因配合各项研究工作，签署知情同意书[5]。

1.4 排除标准

1）妊娠、哺乳期妇女或精神病者;2）药物过敏者;3）白细胞计数正常者;4）合并严重脏器功能损害者。

1.5 剔除与脱落标准

1）无法按照既定治疗方案治疗者;2）无法获得完整随访者。

1.6 治疗方法

对照组常规西医治疗，予利血生（江苏吉贝尔药业股份有限公司，国药准字H32025444）20 mg口服，3次/d;鲨肝醇（上海信谊万象药业股份有限公司，国药准字H31022128）100 mg口服，3次/d。观察组在对照组基础上加用八珍汤加减治疗。八珍汤药物组成有党参20 g、生黄芪、熟地黄、白芍、川芎各30 g、茯苓15 g、白术、当归、山药、鸡血藤、菟丝子各10 g、甘草5 g。另外随症加减，五心烦热加女贞子、墨旱莲各20 g;心烦多梦加莲子心10 g;呕吐频繁加鸡内金、香附各10 g;肢冷加干姜、补骨脂各10 g;瘀阻肺络加桃仁、红花、川芎各10 g;痰湿蕴肺证加陈皮、半夏、茯苓各10 g;阴虚毒热证加沙参、玉竹、麦冬各10 g;气阴两虚加人参、麦冬、五味子、生地黄各10 g。以上取汁400 mL，分早晚2次服完。2组均同时治疗4周。

1.7 观察指标

比较治疗前、治疗1周、2周、3周、4周后在白细胞水平变化情况;比较治疗前、治疗末在神疲乏力、心悸气短、头晕目眩、面色淡白、畏寒肢冷、纳呆食少中医症候变化情况;比较治疗前、治疗末免疫功能指标CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞含量水平。收集治疗过程中药物不良反应，结束治疗后观察疗效变化情况[6-7]。

1.7.1 白细胞计数检测 白细胞计数抽取静脉血，离心后采用全自动血分析仪进行，根据结果进行统计评估，分别观察治疗前、治疗1周、2周、3周、4周后变化情况。

1.7.2 中医证候积分评价 患者治疗前、治疗4周后观察在神疲乏力、心悸气短、头晕目眩、面色淡白、畏寒肢冷、纳呆食少积分变化情况，按照症状轻重有无，分别计为0分、2分、4分、6分。分数越高则症状越重[8]。

1.7.3 免疫功能指标检测 观察治疗前、治疗4周后在CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞含量水平变化情况。抽取静脉血4 mL，离心后3 000 r/min，采用酶联免疫吸附法进行检测。相关操作严格按照说明书进行。

1.7.4 药物不良反应监测收集 治疗过程中指导患者观察药物不良反应，如恶心呕吐、头晕眼花、皮疹、腹痛腹胀等，一旦出现药物不良反应应及时报告，经医生评估后觉得是否继续治疗或者采取处理措施，每周监测1次患者肝肾功能。

1.8 疗效判定标准 参照中国中医药管理局制定的《中医病症诊断疗效标准》临床疗效评定标准：显效为白细胞计数>4.0×109/L以上，且能维持疗效直至停药1周以上;有效为白细胞计数<4.0×109/L，但较治疗前升高（0.5～1.0）×109/L，能维持疗效直至停药1周以上;无效为未达到以上标准[9]。临床总有效率=显效率+有效率。

1.9 统计学方法

将本研究所得数据输入SPSS 22.0统计软件进行统计，计数资料用率（%）表示，行χ2检验。计量资料用均数±标准差进行表示，本研究所有数据均符合正态分布，用t检验进行。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者白细胞计数比较 2组患者治疗1周、2周、3周、4周后白细胞计数菌显著高于治疗前（P<0.05），观察组治疗1周、2周、3周、4周后后显著优于对照组（P<0.05）。见表2。

2.2 2组患者中医证候积分变化 2组患者治疗前神疲乏力、心悸气短、头晕目眩、面色淡白、畏寒肢冷、纳呆食少比较，差异无统计学意义（P>0.05），完成治疗方案后，2组患者以上指标较治疗前均显著下降（P<0.05）。治疗末观察组患者以上指标显著低于对照组（P<0.05）。见表3。

2.3 2组患者免疫功能指标检测 2组患者治疗前CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞比较，差异无统计学意义（P>0.05），完成治疗方案后，2组患者CD8+较治疗前均显著下降，CD4+、CD4+/CD8+、NK细胞较治疗前显著升高（P<0.05），治疗末观察组患者以上指标显著优于对照组（P<0.05）。见表4。

2.4 2组患者临床总有效率比较 完成治疗后观察组患者显效率、总有效率明显高于对照组（P<0.05）。见表5。

2.5 2组患者药物不良反应比较 2组患者在不良反应发生率上比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表6。

3 讨论

化疗药物为邪毒侵犯机体，耗伤气血，损伤脏腑。脾胃又为气血生化之源，为化生气血、津液提供足够原料，才能使脏腑、经络、四肢百骸等得到充分营养。“肾藏精，精者，血之所成也”。精髓是血液主要来源，肾精盈满，则精髓充足;中医学认为，恶性肿瘤发生在正气虚弱基础上癌毒内蕴而成，和瘀血紧密相关，血流不畅则会发生瘀血内停，故在治疗上要健脾益肾、养血活血[10]。

八珍汤为四君子汤和四物汤化裁而成，方中以党参、熟地黄为君药，共奏益气养血功效;白术、茯苓能健脾利湿，能防止当归。熟地黄等滋腻太过，防止脾胃吸收，且能助党参益气健脾。当归、白芍能养血和营，能协助熟地黄滋养心肝;生黄芪益气补血，以上均为臣药[11-12]。川芎活血行气，和当归、白芍等可活血补血养血，鸡血藤活血补血，祛瘀生新，和川芎配伍能活血行气，和当归配伍能以无形之气促有形之血生长。山药、菟丝子偏于补阳，在补阴中配伍补阳药物，取阳中求阴之义，均为佐药[13]。甘草调和诸药。故全方能补气养血活血，健脾益肾，突出扶正固本、填髓养阴、健脾补肾、养血活血。诸药合用能补养先天肾脏，又能健壮后天脾脏，后天健则气血生化有源。先天足则脏腑得到推动和激发，促使气血生成。现代药理学称，党参能增进食欲，促进机体生长，增强机体免疫力，能促进血细胞生成，改善血液系统作用。白术能增加机体免疫力从而发挥抗肿瘤作用;茯苓能调节细胞因子如NK细胞等免疫细胞，从而激活网状细胞，促进粒细胞增殖和造血细胞再生[14]。当归、川芎能促进巨噬细胞集落刺激因子形成，增加骨髓基质细胞碱性成纤维细胞生长因子表达水平，从而促进骨髓微环境修复，加速造血重建。熟地黄有气血双补作用，能促进粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子形成[15]。

巨噬细胞集落刺激因子是分泌糖蛋白或蛋白多糖，由巨噬细胞、内皮细胞和纤维母细胞等多种细胞产生，能选择性刺激巨噬细胞集落形成，诱导巨噬细胞前体细胞增殖分化，对滋养层细胞、小胶质细胞和骨细胞均有调节作用。报道[16]称，肿瘤化疗后该细胞会加速造血系统恢复，能改善患者抗感染力，化疗后加用巨噬细胞集落刺激因子能促进造血功能恢复，增加血液中单核细胞水平，增强巨噬细胞对肿瘤杀伤力。而粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子为一种22 kda糖蛋白，有文獻[17-18]称，小鼠中注射该因子后白细胞会增加5倍，故其能刺激成熟白细胞从而达到升白作用。报道称，目前对白细胞减少症主要是通过刺激该因子，通过促进肿瘤细胞分化，补充白细胞数以增加化疗药物效应和增强机体免疫功能，从而达到抗肿瘤目的。

结果显示，加用八珍汤后患者在神疲乏力、心悸气短、头晕目眩、面色淡白、畏寒肢冷、纳呆食少上均得到明显改善，这和治疗1周后在白细胞水平显著升高有关，其中利血生、鲨肝醇均可防治各种原因引起的白细胞减少，但在免疫功能上观察组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞含量显著升高，这说明八珍汤能显著提高机体免疫力，刺激造血细胞形成，故骨髓抑制得到缓解，故白细胞能维持正常水平，而白细胞升高后又会促使免疫力得到提高，从而提高疗效。中医药本身不良反应小，安全性高，且疗程短，故不良反应低。故八珍汤能减轻化疗药物不良反应，能促进骨髓干细胞增殖分化，改善骨髓造血功能，提高白细胞和机体免疫力，从而发挥抗肿瘤作用[19]，提高肺癌患者化疗后生命质量，延长生存期。

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（2018-09-14收稿 责任编辑：苍宁）

基金项目：黑龙江省卫生厅科研课题（2015-271）作者简介：李津（1986.10—），男，硕士，主治医师，研究方向：中医肿瘤临床，E-mail：lijindoctcr@sina.com通信作者：徐巍（1966.01—），女，博士，主任医师，研究方向：中西医结合肿瘤，E-mail：13796059990@163.com