西黄丸联合新辅助化疗对晚期宫颈癌患者预后及Th1/Th2细胞因子的影响

邵雪艳

(义马煤业集团股份有限公司总医院，义马 472300)

宫颈癌为妇科恶性肿瘤，发病率仅次于乳腺癌。临床研究发现[1]，T淋巴细胞主导的细胞免疫对机体分泌的肿瘤细胞具有调控作用。辅助性T淋巴细胞能够分泌多种淋巴因子促进细胞分化，增强免疫细胞活性，宫颈癌患者辅助性T细胞1(helper T cell 1，Th1)/辅助性T细胞2(helper T cell 2，Th2)的亚群细胞因子失衡，免疫功能处于下降状态。紫杉醇联合铂类新辅助化疗是治疗晚期宫颈癌的一线化疗方案，可有效抑制深层间质浸润，效果较佳，但不良反应较大，无明显免疫调节作用。有研究指出[2]，肿瘤患者采用中药辅助手术或放化疗有利于减轻不良反应，增强细胞免疫功能。西黄丸为麝香、牛黄、没药、乳香制成的中成药，具有活血化瘀、消肿散结、清热解毒等功效。管艳芹等[3]采用西黄丸辅助紫杉醇联合铂类新辅助化疗治疗晚期卵巢癌患者，发现不良反应减少且外周免疫球蛋白水平明显升高。本研究采用西黄丸联合新辅助化疗对晚期宫颈癌患者进行治疗，以观察其对预后及Th1/Th2细胞因子的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用类实验性非同期对照研究法将2015年2月～2018年3月我院收治的82例晚期宫颈癌患者分为观察组与对照组，每组41例。观察组年龄35～55岁，平均年龄(46.78±3.45)岁；病理类型：腺癌8例，鳞癌21例，腺鳞癌12例；临床分期：Ⅰb 2期4例，Ⅱa期12例，Ⅱb期16例，Ⅲ期9例。对照组年龄37～58岁，平均年龄(47.52±3.65)岁；病理类型：腺癌7例，鳞癌18例，腺鳞癌16例；临床分期：Ⅰb 2期5例，Ⅱa期15例，Ⅱb期13例，Ⅲ期8例。两组患者一般资料无统计学差异(P>0.05)。

1.2 诊断标准

西医诊断标准参照《2014年NCCN宫颈癌临床实践指南》[4]，存在宫颈上皮内瘤变疾病史，存在下肢水肿、便血、阴道出血、尿频尿急等症状，宫颈刮片细胞学检查为阳性。

中医诊断标准参照《中医妇科学》[5]，主证为阴道出血、带下量多并伴腥臭味、下腹坠胀、面色无华、便干尿黄；次证为神疲倦怠、纳少、下腹或腰部疼痛、夜寐不安；舌脉，舌淡，苔少津，黄腻，脉细数。

1.3 纳入与排除标准

纳入标准：① 均符合上述西医、中医诊断标准，且经病理诊断确诊。② 纳入研究前1周内未使用其他化疗药物。③ 化疗前卡氏评分>60分，预计生存期在3个月以上。④ 无凝血功能障碍或严重感染。⑤ 患者均知晓本研究详情并自愿参与。

排除标准：① 合并其他转移性肿瘤或严重感染。② 存在心、肝、肾等重要脏器功能障碍。③ 合并精神性疾病或存在本研究所用药物禁忌证。④ 存在严重并发症无法耐受化疗。

1.4 给药方法

对照组给予新辅助化疗，化疗d 1，给予135 mg/m2紫杉醇注射液(海口市制药厂有限公司，国药准字H10980170，规格：5 ml∶30 mg)+0.9%氯化钠注射液500 ml。先注射30 mg，若患者无过敏反应再缓慢静脉滴注，约3 h完成。治疗过程中进行心电监护。d 2给予25 mg/m2顺铂(冻干型)(齐鲁制药有限公司，国药准字H20023461，规格：20 mg/支)+0.9%氯化钠注射液500 ml，静脉滴注，bid，连续给药3天。治疗期间密切监测患者生命体征。3周为1个化疗周期，连续4个周期。

观察组在对照组基础上给予西黄丸(浙江天一堂药业有限公司，国药准字Z19993389，规格：每20丸重1 g)，口服，3 g/次，tid，口服，连续给予12周。

1.5 观察指标

1.5.1Th1/Th2细胞因子

于治疗前后抽取患者静脉血3 ml，分离血清，采用西门子化学发光免疫分析仪测定Th1/Th2细胞因子水平；Th1细胞因子γ-干扰素(interferon-γ，IFN-γ)、白细胞介素-2(interleukin-2，IL-2)水平；Th2细胞因子白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、白细胞介素-4(interleukin-4，IL-4)水平。

1.5.2肿瘤标志物

采用雅培全自动免疫分析仪测定血清癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)与糖类抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)水平。

1.5.3预后

随访两组患者治疗后6个月、12个月的复发率与生存率。

1.5.4不良反应

观察两组患者治疗期间不良反应发生情况，包括腹泻、脱发、恶心、白细胞减少等。

1.6 临床疗效

参照《临床肿瘤内科手册》[6]评定。完全缓解：非目标病灶消失，肿瘤标志物复常且维持时间在1个月及以上。非完全缓解非进展：1个及以上非目标病灶持续存在和(或)肿瘤标志物超过正常在1个月及以上。疾病进展：病灶数量增多，非目标病灶发生进展或出现新病灶。总有效率=完全缓解率+非完全缓解非进展率。

1.7 统计学处理

2 结果

2.1 临床疗效

观察组总有效率(90.24%)高于对照组(73.17%)，存在统计学差异(P<0.05)。见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 n(%)

2.2 Th1/Th2细胞因子

治疗前两组患者IFN-γ、IL-2、IL-4、IL-6水平无统计学差异(P>0.05)。治疗后两组患者IFN-γ、IL-2水平较治疗前升高，观察组高于对照组(P<0.05)。治疗后两组患者IL-4、IL-6水平较治疗前降低，观察组低于对照组(P<0.05)。见图1。

2.3 肿瘤标志物CEA、CA125

治疗前两组患者肿瘤标志物CEA、CA125水平无统计学差异(P>0.05)。治疗后观察组肿瘤标志物CEA、CA125水平较治疗前下降，且低于对照组(P<0.05)。见表2。

与观察组相比，a:P<0.05图1 两组患者Th1/Th2细胞因子比较

表2 两组患者肿瘤标志物CEA、CA125比较

与治疗前相比，a：P<0.05

2.4 治疗后6个月、12个月复发率与生存率

治疗后观察组6个月、12个月复发率低于对照组，生存率高于对照组，但两组无统计学差异(P>0.05)。见表3。

表3 两组患者治疗后6个月、12个月复发率与生存率比较 n(%)

2.5 不良反应

观察组有2例骨髓抑制、1例恶心呕吐，不良反应发生率为7.32%。对照组有2例骨髓抑制、2例恶心呕吐、3例关节疼痛、2例白细胞减少、1例血红蛋白减少，不良反应发生率为24.39%。观察组不良反应发生率低于对照组(χ2=4.479，P=0.034)。

3 讨论

宫颈癌早期主要采用根治性手术治疗，晚期宫颈癌出现大出血、贫血、尿频尿急等症状，且由于病灶局部浸润范围大，手术治疗易复发，主要采用放化疗辅助治疗。有研究指出[7-8]，紫杉醇联合顺铂新辅助化疗能够降低淋巴结转移率，在一定程度上提高远期生存率。但顺铂在抑制肿瘤细胞的同时会对正常组织器官产生明显的毒副作用，对患者免疫系统造成损伤。临床研究发现[9]，癌症患者普遍存在免疫抑制失衡，Th1/Th2 平衡向 Th2 偏移，放化疗失败与免疫抑制具有显著相关性。细胞免疫是抗肿瘤的主要力量，免疫抑制会促进肿瘤细胞分泌免疫，且能够逃避免疫系统的杀伤，从而使疾病恶化，抗肿瘤失败。Th是合成多种免疫因子的淋巴细胞，在人体免疫系统发挥重要作用。董勇佔等[10]采用流式细胞仪检测宫颈癌患者Th1/Th2细胞因子，发现分化等级越高的患者Th1下降，Th2上升得越明显。

Th1细胞亚群分泌的IFN-γ和IL-2可刺激细胞免疫活力，抑制肿瘤细胞活力。Th2细胞亚群主要分泌IL-4、IL-6等细胞因子，参与体液免疫反应。有研究指出[11]，Th2细胞亚群细胞因子水平上升可导致肿瘤细胞免疫逃逸。Th1/Th2细胞因子失衡可使肿瘤细胞逃避免疫监视，导致病情恶化。因此，选择合适的药物在增强抗肿瘤效果同时能够提高淋巴细胞免疫活性具有重要临床意义。近年来，中药辅助西医治疗癌症研究愈加增多，中药具有不良反应少、治疗效果佳的优点。中医认为，癌毒是由于气滞、血压、寒凝、湿阻等日久而致，应给予行气、活血、化痰之药。西黄丸源自《外科证治全生集》，是根据中医辨证理论而制，主要组成为牛黄、麝香、乳香、没药4味中药，具有软坚化结、清热解毒、消肿止痛功效。杜旦锋等[12]研究指出，西黄丸能够抑制肿瘤转移，原因主要在于该药能够纠正荷瘤机体中的Th1/Th2平衡向Th2偏移，从而增强机体免疫。

本研究采用西黄丸联合新辅助化疗对晚期宫颈癌患者进行治疗，结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组，IL-4、IL-6水平低于对照组，IFN-γ、IL-2水平高于对照组。表明西黄丸联合新辅助化疗治疗晚期宫颈癌效果确切，可有效调节Th1/Th2细胞因子失衡。原因可能在于西黄丸可增强机体免疫功能，具有抗肿瘤、抗炎等多种活性功效，因此能提高临床疗效。牛黄为君药，归心、肝经，具有清心开窍、消肿散结、息风化痰作用。麝香为臣药，具有止疼散结、疏通经络作用。现代药理学研究表明[13]，麝香水溶性蛋白对体液免疫和细胞免疫有增强作用，麝香对离体动物癌细胞有破坏作用，具有明显的抗肿瘤作用。乳香、没药能够活血止痛、消肿生肌，与牛黄配伍能够增强化痰散结功效。现代药理研究表明[14]，西黄丸能够增强记忆免疫功能，提高抗炎效果，具有良好的抗肿瘤效果。西黄丸能够抑制肿瘤细胞增殖、生长，改善免疫功能，在肝癌、乳腺癌治疗中具有明显效果[15-16]。

相关研究已证实[17]，CEA与CA125不仅有助于宫颈癌诊断、疗效观察，且其水平变化还可提示预后情况。本研究结果显示，西黄丸联合新辅助化疗可降低晚期宫颈癌患者血清CEA、CA125水平，效果优于单一新辅助化疗。提示西黄丸能够增强晚期宫颈癌新辅助化疗治疗效果，降低血清肿瘤标志物水平，与临床研究相一致[18]。本研究还发现，观察组治疗后6个月、12个月复发率低于对照组，生存率高于对照组，但无统计学差异；观察组不良反应发生率低于对照组，存在统计学差异。表明西黄丸联合新辅助化疗在增效同时，能够减轻毒副反应，改善预后。

综上，西黄丸联合新辅助化疗治疗晚期宫颈癌效果较好，能够增强细胞免疫功能，降低肿瘤标志物水平，改善近期预后，且安全性较高。但本研究随访时间较短，远期复发率与生存率有待进一步研究。