利用格氏试剂中间体制备吡啶甲醛研究

廖连燕，王晓忠，张伟亚，李饶，李京津

（河北民族师范学院，河北 承德 067000）

吡啶甲醛可以用作吡啶官能团衍生物合成的重要中间体，在医药[1]、化工[2]领域都有广泛用途，例如2-吡啶甲醛衍生物可用于合成一些具有特定用途的席夫碱配体[3]。吡啶甲醛的合成方法主要是以甲醇吡啶为原料的氧化法[4]，以甲基吡啶为原料的氧化法[5]，以乙烯基吡啶为原料的氧化法[6]，以吡啶甲酸酯为原料的还原法[7]等。这些方法各具特点，被运用到实际生产和科研中。但它们还存在一些不足之处，如高温高压等剧烈反应条件、需要使用贵金属催化剂、有的反应的产率较低等。

一般而言，格氏试剂与产物醛基容易发生反应，利用格氏试剂制备醛不易实现。但利用格氏试剂交换法得到的吡啶格氏试剂活性较低，控制反应在较低的温度下进行，且使与格氏试剂反应的另一个原料过量，有可能促成这一制备路线的实现。

本文尝试采用2-溴吡啶和3-溴吡啶为原料，先分别与iPrMgCl（异丙基氯化镁）进行格氏试剂交换反应，生成2-吡啶氯化镁和3-吡啶氯化镁，再分别与过量DMF（N,N-二甲基甲酰胺）反应生成2-吡啶甲醛和3-吡啶甲醛。通过反应条件的优化，最终得到两步反应的总产率为68%～76%。

图1 反应路线

在第一步原料的选取上，氯代吡啶活性过低，碘代吡啶价格较高，因此选择溴代吡啶作为反应产物。考虑原料成本，以2-溴吡啶为例，某国产试剂品牌2-溴吡啶价格为¥119/100g，同品牌2-吡啶甲醛为¥285/100g，原料的价钱明显低于产物；在需要一些结构复杂且不含活泼氢官能团的吡啶甲醛时，该合成方法更凸显优势。并且该方法反应步骤简单，条件相对温和，反应速度快，实验室条件下容易制得产物。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

2-溴吡啶、3-溴吡啶、2,5-二溴吡啶、2,6-二溴吡啶、异丙基氯（iPrCl）、镁屑，分析纯，上海阿拉丁生化股份有限公司；四氢呋喃（THF）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二氯甲烷、乙醚、盐酸，分析纯，天津市科密欧化学试剂有限公司。

Tensor 27 型傅里叶变换红外光谱，BRUKER(北京)科技有限公司；核磁共振仪（Bruker-400MHz）瑞士Bruker 公司；熔点仪，上海仪电物理光学仪器有限公司；RE-52AAA 旋转蒸发器，上海嘉鹏科技有限公司；SHB-Ⅲ循环水式多用真空泵，郑州杜甫仪器厂。

1.2 合成方法

根据所设计的合成路线，反应共分两步，此外还有iPrMgCl 制备和浓度滴定步骤。所有反应须在无水无氧条件下进行，实验采用氩气保护。

1.2.1 异丙基氯化镁（iPrMgCl）的制备

氩气保护下，向100 mL 的三口瓶中加入镁屑（1.5 g，60 mmol）和5 mL THF，搅拌下加入0.5 mL异丙基氯，向反应瓶中加入1～2 粒碘单质，微微加热至碘单质的颜色迅速消失，溶液大量冒泡，此时反应被引发。水浴冷却使反应体系温度降至25～30 ℃，缓慢滴加剩余异丙基氯（50 mmol,2.4 mL）的25 mL THF 溶液，滴毕密封室温下搅拌2 h待用。

1.2.2 异丙基氯化镁（iPrMgCl）浓度的滴定

氩气保护下，向25 mL 的三口瓶中加入0.254 g I2和3～5 mL 饱和无水LiCl 的THF 溶液，用2 mL 注射器吸取已制备好的iPrMgCl 的THF 溶液，在0 ℃缓慢滴加至棕色刚好褪去至无色，记下所消耗iPrMgCl 溶液的体积V mL，则格氏试剂的浓度为1/V mol/L。

1.2.3 吡啶甲醛的制备（以2-吡啶甲醛为例）

氩气保护下，向250 mL 的四口瓶中加入6.3 g（40 mmol）2-溴吡啶和60 mL THF，冰水浴将反应体系温度降至15～20 ℃，滴入44 mmol 的iPrMgCl的THF 溶液，TLC 跟踪至反应完全，得到黄色不透明体系。接着冰盐浴保持体系温度在0 ℃条件下，缓慢滴入DMF (3.1 mL)/THF (20 mL) 混合液，TLC跟踪至反应至结束。将反应液倒入40 mL 10%的盐酸溶液中淬灭反应，再逐滴加入饱和碳酸钠溶液使反应液pH 值上升至8～9，用旋转蒸发仪减压蒸馏除去大部分THF，剩下的混合物用乙醚萃取3 次（50 mL×3），合并所得有机相，无水硫酸钠干燥，脱除溶剂后得粗品，柱色谱纯化得到浅黄色油状液体2-吡啶甲醛。

3-溴吡啶、2,5-二溴吡啶、2,6-二溴吡啶用同样的方法反应制得相应的吡啶甲醛。

1.3 产物结构测定

2-吡啶甲醛：产率68%，油状液体；IR：2 808、1 708、1 590 cm-1；1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：10.09 (s,1H),8.8-8.79 (d,J=4.7 Hz,1H),7.98-7.96 (d,J=8.3 Hz,1H),7.90-7.88 (t,J=7.7 Hz,1H),7.55-7.51 (m,1H)。

3-吡啶甲醛：产率70%，油状液体；IR：2 839、1 699、1 588、700 cm-1；1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：10.14 (s,1H),9.10 (s,1H),8.87 (d,J=8.6 Hz,1H),8.20 (d,J=8.8 Hz,1H),7.54-7.50 (m,1H)。

6-溴-3-吡啶甲醛：m.p.101～103 ℃；IR：3 055、1 695 cm-1；1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：10.10 (s,1H),8.83 (d,J=2.0 Hz,1H),8.01 (dd,J=8.0 Hz,J=2.0 Hz,1H),7.69 (d,J=8.0 Hz,1H)。

6-溴-2-吡啶甲醛：m.p.76～78 ℃；IR：3 040、1 700 cm-1；1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ(ppm)：10.00(d,J=0.7 Hz,1H),7.93(dd,J=6.7,J=1.7 Hz,1H),7.8-7.67(m,2H)。

结构数据与文献报道相一致，产物结构确认。

2 结果与讨论

2.1 格氏试剂交换反应温度对于反应效果的影响

在进行格氏试剂交换反应时，采用不同反应温度对于反应最后产率的影响如下。

表1 格氏试剂交换反应温度对于反应效果的影响

本组实验2-溴吡啶的用量是40 mmol，iPrMgCl（1.2 mol/L）的用量是44 mmol，反应时间是2 h，产率是2-吡啶甲醛的分离产率。

表1的数据表明，对于2-溴吡啶的交换反应来说，不同温度对于反应最后产率的结果有显著影响。在较低温度下，反应产率降低有可能是交换反应未能进行完全；在较高的反应温度下有可能发生了格氏试剂自身偶联副反应，2-溴吡啶的格氏试剂交换反应最适合的温度是25 ℃。

2.2 iPrMgCl 溶液浓度对于交换反应的影响

在进行格氏试剂交换反应时，iPrMgCl 溶液的浓度同样影响反应的产率，其结果如下。

表2 iPrMgCl 溶液浓度对于交换反应的影响

本组实验2-溴吡啶的用量是40 mmol，iPrMgCl的用量是44 mmol，反应时间是2 h，温度是25 ℃，产率是2-吡啶甲醛的分离产率。

通过表2可以看到，iPrMgCl 溶液浓度对于反应体系的活性具有较大的影响，在iPrMgCl 溶液浓度为0.5 mol/L 时，交换反应几乎不发生；iPrMgCl 溶液浓度为1.2 mol/L 时，能获得较高的产率。iPrMgCl浓度更高时，发生了iPrMgCl 溶液饱和析出灰色固体的情况，导致转移和滴加的过程中有部分损耗。

2.3 不同反应底物的产率及反应的选择性讨论

对于不同的溴代吡啶产物，其最终的反应产物、产率结果如下。

表3 不同反应底物的产物和产率

本组实验溴代吡啶的用量是40 mmol，iPrMgCl（1.2 mol/L）的用量是44 mmol，产率是最后吡啶甲醛分离产率。

表3结果表明，3-溴吡啶的产率比2-溴吡啶产率略高。对于2,5-二溴吡啶，β位（3 或5 位）的溴的活性显著高于α位（2 或6 位），反应选择性地发生在β位。这是由于吡啶β碳原子的电子云密度高于α碳原子的密度，3-溴吡啶的反应活性比2-溴吡啶高也缘于此。2,6-二溴吡啶也能得到较高的产率，除了因为双格氏试剂不可能产生，且吡啶格氏试剂的活性也相对较低，自身偶联也不易发生。

3 结 论

以溴代吡啶为原料，通过交换法制备的吡啶格氏试剂作为中间体，与过量DMF 反应制备吡啶甲醛类化合物，反应产率中等至较好，路线可行；进行格氏试剂交换反应时，反应温度20～25 ℃、iPrMgCl溶液浓度为1.2 mol/L 是最佳反应条件；与DMF 反应时，反应温度应控制在0 ℃左右，3-溴吡啶比2-溴吡啶活性略高，α位和β位同时存在取代溴时，反应选择性地发生在β位；该方法反应步骤少，速度快，条件相对温和，反应过程需要无水无氧条件在实验室条件下比较容易达到，适合进行底物量较大的合成。

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