利拉鲁肽辅助治疗难治性2型糖尿病对胰岛细胞功能和胰岛素敏感性的影响

冯奕东 梁莲花（广东省阳江市人民医院 阳江 529500）

难治性2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，TD2M）发展迅速，治疗复杂，预后不佳[1]，临床可采用胰岛素强化治疗，但单纯的胰岛素强化治疗因覆盖时间不够长，对血糖水平控制效果不能达到预期，且对胰岛β细胞功能和胰岛素敏感性的改善作用不大[1]。利拉鲁肽为一种人胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物，可通过胃肠-胰岛轴对机体胰岛素和胰高血糖素的分泌产生调节作用，从而调节血糖水平[2]。其在胰岛素强化治疗的基础上对血糖水平的控制效果可能更好，对改善胰岛细胞功能和胰岛素敏感性的作用可能更大。本文研究利拉鲁肽辅助治疗难治性T2DM的效果及其对胰岛细胞功能和胰岛素敏感性的影响，具体报道体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料：选取2015年3月—2019年3月于我院内分泌科治疗的难治性2型糖尿病患者600例，按简单随机化法分为对照组和观察组，各300例。对照组男性167例，女性133例；平均年龄（52.03±6.78）岁；平均病程（8.28±1.79）年；平均体质量（23.91±1.08）kg/m2；平均空腹血糖（9.81±1.15）mmol/L。观察组男性158例，女性142例；平均年龄（51.62±7.09）岁；平均病程（8.73±2.01）年；平均体质量（23.87±1.10）kg/m2；平均空腹血糖（9.76±1.24）mmol/L。两组以上一般资料差异无统计学意义（P＞0.05），有可比性。本研究已经过伦理委员会同意，签署知情同意书。纳入标准：①年龄为18～80岁；②使用胰岛素治疗3个月以上，但血糖控制仍不稳定；③神志清楚，可进行良好沟通。排除标准：①严重心、脑、肝等重要脏器功能障碍；②严重低血糖或酮症酸中毒；③严重精神及认知障碍；④存在胰腺患病史；⑤妊娠期或哺乳期。

1.2 治疗方法：对照组予胰岛素强化治疗，门冬胰岛素（丹麦诺和诺德公司，国药准字S20100088，3 mL：300 U）30 U皮下注射，每日三餐前使用。观察组在对照组的基础上予利拉鲁肽治疗，利拉鲁肽注射液（丹麦诺和诺德公司，国药准字J20160037，3 mL：18 mg）皮下注射，起始量0.6 mg/d，一周后改至1.2 mg/d，并根据血糖水平及时调整胰岛素用量。出院后予血糖自我监测指导，电话随访4次/周，连续随访12周。

1.3 观察指标与评价标准：观察比较两组临床效果、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、胰岛 β 功能指数（HOMA-β）、胰岛素作用指数（IAI）及不良反应。①临床效果划分标准：显效：血糖、糖化血红蛋白（GHb）均降至正常，相对稳定；有效：空腹血糖降至6.0～7.8 mmol/L，餐后 2 h血糖降至 7.8～10.0 mmol/L，GHb 小于9.0%；无效：血糖及GHb水平无明显变化。②采用HOMA-IR、HOMA-β对两组胰岛细胞功能进行比较。HOMA-IR=空腹胰岛素（FINS）×空腹血糖（FBG）/22.5，HOMA-β=20×FINS/（FBG-3.5）；HOMA-IR值越低，HOMA-β越高，表示胰岛细胞功能越好。③采用IAI对两组胰岛素敏感性进行比较，IAI=1/（FBG×FINS），其值越高表示胰岛素敏感性越好。

1.4 统计学方法：使用SPSS19.0软件对数据进行统计学处理，计量资料（HOMA-IR、HOMA-β 及 IAI）采用平均数±标准差（±s）表示，采用t检验；计数资料（临床效果、不良反应发生率）采用百分数（n%）表示，采用卡方检验，等级资料使用秩和检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床效果的比较：观察组临床效果优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 1。

表1 两组临床效果的比较[n（%）]

2.2 两组治疗前后HOMA-IR、HOMA-β及IAI的比较：治疗后6周、12周，观察组HOMA-IR低于对照组，HOMA-β及IAI高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组治疗前后 HOMA-IR、HOMA-β 及 IAI的比较（n=300，±s）

表2 两组治疗前后 HOMA-IR、HOMA-β 及 IAI的比较（n=300，±s）

组别HOMA-IR HOMA-β IAI治疗前 治疗后6周治疗后12周 治疗前 治疗后6周治疗后12周 治疗前 治疗后6周治疗后12周观察组对照组 t P 7.45±0.89 7.44±0.87 0.139 0.889 5.09±0.66 6.97±0.80 31.397＜0.001 4.09±0.53 5.44±0.67 27.371＜0.001 3.48±0.41 3.52±0.39 1.224 0.221 4.85±0.63 3.79±0.52 22.475＜0.001 5.50±0.74 4.51±0.57 18.357＜0.001-4.64±0.28-4.62±0.31 0.829 0.407-3.69±0.22-4.33±0.29 30.453＜0.001-3.42±0.21-4.12±0.26 36.277＜0.001

2.3 两组不良反应发生率比较：观察组不良反应发生率为7.33%，低于对照组的15.67%，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组不良反应发生率比较[n（%）]

3 讨论

难治性T2DM的发病主要机制为胰岛β细胞功能障碍和胰岛素抵抗，临床以往单纯的胰岛素强化治疗对血糖水平的控制不够理想，使长期高血糖状态影响胰岛β细胞功能，进一步损伤机体血糖调节状态。而利拉鲁肽为一种GLP-1受体激动剂，可通过与胰岛β细胞上GLP-1的结合，刺激机体胰岛素分泌同时抑制胰高血糖素的分泌。在胰岛素治疗的基础上使用可能对血糖控制效果更佳。

利拉鲁肽为一种GLP-1类似物，可运用于大剂量降糖药物治疗后血糖依旧控制不佳的患者，如难治性T2DM患者。其可作用于机体的GLP-1受体，激动GLP-1受体刺激机体胰岛素按依赖血浆葡萄糖浓度的方式释放，从而降低机体胰高血糖素的水平。同时可通过对机体内环腺苷酸单磷酸/蛋白激酶A及磷脂酰肌醇3-激酶等通路的调节，促进胰岛β细胞的增殖与分化，并对胰岛β细胞凋亡基因表达进行调节，抑制胰岛β细胞的凋亡，从而增加机体内胰岛β细胞的数量[2]。

空腹血糖及GHb为反映机体血糖水平的常见指标，其水平的变化即可直接反映降糖效果。本研究显示，治疗后观察组临床效果优于对照组（P＜0.05），说明与单纯胰岛素强化治疗相比，利拉鲁肽辅助治疗的降糖效果更好。分析原因为胰岛素通过促进肝脏、肌肉等对葡萄糖的利用，促进肌糖原及肝糖原的合成，抑制机体糖异生，从而降低机体血糖水平。在此基础上，利拉鲁肽不仅可促进胰岛素的分泌，还可抑制胰高血糖素的分泌，同时可通过与体内血浆白蛋白的结合，减慢由机体二肽基肽酶-4导致的降解作用，从而延长半衰期，使其降糖效果更好[3]。

HOMA-IR、HOMA-β分别为胰岛素抵抗指数和胰岛β功能指数，是常用的反映机体胰岛β细胞功能的指标；IAI为胰岛素作用指数，其值可反映机体对胰岛素敏感性[4]。本研究显示，治疗后观察组HOMA-IR低于对照组，HOMA-β及IAI高于对照组（P＜0.05），说明与单纯胰岛素强化治疗相比，利拉鲁肽辅助治疗能有效改善胰岛细胞功能和对胰岛素敏感性。分析原因为利拉鲁肽可促进由GLP-1受体等通路介导的胰岛素，从而改善机体胰岛β细胞的功能[4]，同时可关闭机体内ATP敏感性钾离子的通道，使膜电位发生改变，从而增加胰岛素对葡萄糖的敏感性[5]。

难治性T2DM临床治疗时，可能会发生低血糖及胃肠道反应等不良反应。本研究显示，治疗后观察组不良反应发生率为7.33%，低于对照组的15.67%（P＜0.05），说明与单纯胰岛素强化治疗相比，利拉鲁肽辅助治疗发生低血糖及胃肠道等不良反应的次数较少。分析原因为利拉鲁肽使用时可适当减少胰岛素的用量，且利拉鲁肽的降糖作用具有血糖浓度依赖性，当机体血糖浓度恢复正常时，其促胰岛素分泌的作用也会降低，从而减少了低血糖的发生率，同时通过缓慢增加利拉鲁肽的剂量可有效减少恶心、腹胀等胃肠道反应[6]。

综上所述，利拉鲁肽辅助治疗难治性T2DM的临床效果好，可有效改善胰岛细胞功能和对胰岛素的敏感性，且不良反应发生率低，值得推广。