苯磺酸瑞马唑仑与丙泊酚用于无痛结肠镜检查的有效性及安全性的随机、单盲、平行对照研究

余婉秋 李禹琼 朱圣姬 张敏 董良 朱昭琼△

(1.遵义医科大学附属医院麻醉科，贵州 遵义 563000；2.宜昌人福药业有限责任公司,湖北 宜昌 443000)

传统的胃镜、肠镜等消化内镜检查会导致患者出现难以忍受的痛苦、恶心、呕吐、不愉快。国内常用麻醉方式是静脉注射全身麻醉药物，主要药物有丙泊酚、咪达唑仑、阿片类药物及α2-肾上腺受体激动剂等[1-5]，各有利弊。苯磺酸瑞马唑仑(CNS 7056)是一种新型的苯二氮卓类药物，属超短效镇静/麻醉药物，它作用于中枢GABAa受体，使得通道开放、增加氯离子内流，引起神经细胞膜超极化从而抑制神经元活动[6-7]，其起效和代谢更快，在安全性和有效性上均具有优势[8-9]。本研究将丙泊酚作为阳性对照药物，采用随机、单盲的对照研究方法，比较其与注射用苯磺酸瑞马唑仑用于结肠镜诊疗时的有效性和安全性。以期为门诊无痛消化道内镜提供一种全新安全有效的镇静药物。

1 资料与方法

1.1一般资料 经遵义医科大附属医院伦理委员会批准(2018年遵医附院伦审第(016)-2号)，项目注册于国家食品药品监督管理总局(2015L01088)，患者签定知情同意书，选择2018年5—6月遵义医科大学附属医院门诊拟行无痛肠镜诊疗，美国麻醉医师协会(American Anesthesiologists Association，ASA)分级为Ⅰ或Ⅱ级、BMI 18 ～28 kg/m2、年龄18～65岁，接受常规结肠镜诊疗的患者64例。排除标准：(1)妊娠或哺乳期女性以及3 个月内有生育计划的患者(包括男性)；(2)术前存在明显呼吸、循环功能障碍、血常规和血生化指标异常者；(3)患有严重的神经精神系统疾病者；(4)1个月内每天或近3个月内间断服用苯二氮卓类药物或阿片类药物；(5)对苯二氮卓类药物、阿片类药物、丙泊酚、氟马西尼、纳洛酮等药物及其药物组分过敏或禁忌者；(6)被判定为呼吸道管理有困难的患者：改良马氏评分Ⅲ级及以上。

1.2评分标准 MOAA/S评分：5分，完全清醒，对正常呼名的反应正常；4分，对正常呼名的反应迟钝；3分，仅对大声和/或反复呼名有反应；2分，仅对轻微推动或轻微晃动身体有反应；1分，仅对疼痛刺激(挤压斜方肌)有反应；0分，对疼痛刺激(挤压斜方肌)无反应。离院标准：操作结束后10 min进行第1次离院标准判定，之后每隔 5 min 进行1次，直至受试者满足以下条件，方可在家属陪同下离开医院。生命体征：血压和心率波动幅度在术前基础值±20%以内并稳定≥10 min；无或仅轻度疼痛；无或仅轻微恶心呕吐；坐位和行动不发生头晕；步态平稳。

1.3方法 符合纳入标准的患者被随机分配到试验组和对照组，比例为3∶1，使用计算机生成的随机分组，患者和内镜医师对随机化结果均不知情。所有受试者常规禁饮禁食在给药前完成肠道准备。进入内镜检查室后开放静脉通路，连续监测心率、血压(收缩压/舒张压)、呼吸频率、SpO2，采集平卧及侧卧位生命体征基线值，记录连续变化趋势(历时性变化)。面罩吸氧，氧流量为 2～4 L/min。所有受试者静脉注射芬太尼 50 μg(年老体弱多病的受试者可酌情减少)进行镇痛预处理。根据随机安排，受试者静脉给予注射用苯磺酸瑞马唑仑(宜昌人福药业有限责任公司生产，批号：6180201)7 mg或丙泊酚中长链脂肪乳注射液(Fresenius Kabi Austria GmbH生产，批号：16LH8394)1.5 mg/kg[10]。当MOAA/S评分≤3 分时即开始进镜操作。若3 min时MOAA/S评分仍≥4 分，允许以 2.5 mg/次追加注射用苯磺酸瑞马唑仑或以 0.5 mg·kg-1·次-1追加丙泊酚中/长链脂肪乳注射液，若受试者镇静诱导阶段在第4次追加给药后2 min时，MOAA/S评分仍>3分，无法开始操作，则记录为镇静失败，使用丙泊酚中/长链脂肪乳注射液作为补救药物完成结肠镜诊疗。操作过程中由研究者视受试者情况，通过追加丙泊酚中/长链脂肪乳注射液(0.5 mg·kg-1·次-1)或苯磺酸瑞马唑仑(2.5 mg/次)维持镇静。若术中心率<50 次/min，给予阿托品0.5 mg；收缩压≤80 mmHg或降低幅度超过基线值的30%或研究者认为需要进行医疗干预时给予血管活性药物。SpO2下降至90%以下时，以托下颌处理或行面罩加压给氧。若受试者在操作结束后30 min，MOAA/S评分仍无法恢复至5分，使用苯二氮卓类药物的拮抗剂氟马西尼进行拮抗。

1.4观察指标 (1)开始给药直至操作结束受试者生命体征稳定后的心率、血压(收缩压/舒张压)、呼吸频率、SpO2；(2)操作过程中发生的不良事件；(3)操作过程中的MOAA/S 评分；(5)最后一次给药结束至受试者完全苏醒的平均时间；(7)操作结束后受试者达到离院标准的时间；(8)注射痛发生率。

2 结 果

2.1一般情况 试验组和对照组各有1例受试者在签署同意书后自行退出本研究，最终共有62例受试者完成结肠镜治疗，试验组47例，对照组15例。患者年龄、性别、身高、体重、BMI、民族、文化程度、改良马氏评分、妊娠检查、操作时长和ASA分级差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。筛选期心率、血压、呼吸频率，试验组与对照组比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表2，试验组和对照组受试者的心电图的评估结果均为正常或异常无临床意义。

表1 两组患者一般资料

表2 筛选期生命体征对比

2.2生命体征 镇静过程中，试验组血压下降的发生率为12.8%显著低于对照组26.7%(P<0.05)；与对照组比较，试验组血压整体波动幅度较小(图1)；试验组和对照组在镇静过程中仅试验组出现一次心率低于60次/min的情况并自行改善，但心率历时性分析(图2)可以看出试验组较对照组心率波动小；开始给药至受试者完全清醒期间两组受试者均未发生血氧饱和度<90%或者呼吸频<10 次/min的情况。

2.3不良事件 给药后不良事件率对照组86.7%高于试验组42.6%(P<0.05)，其中发生率较高且临床较为常见的不良反应为血压降低；两组发生的注射痛程度均为1级，试验组注射痛发生率2.1%低于对照组60%(P<0.05)，见图3。在整个试验过程中，两组均未发生危及生命的严重不良事件。

2.4术中镇静情况 试验组和对照组镇静成功比例均为100%，整个镇静过程中均未使用补救药物。给药后，试验组和对照组的MOAA/S 评分开始下降，对照组下降幅度大于试验组，试验组和对照组分别于给药后第 4 min 和第3 min 达到 MOAA/S 最低值；在给药后8 min内，对照组 MOAA/S 评分显著小于试验组，差异有统计学意义(P<0.05)。试验组开始给药至 MOAA/S 评分≤3 分的时间短于对照组，均值分别为 1.69 min和 1.73 min(P>0.05)，见图4。

2.5苏醒及恢复情况 试验组和对照组受试者最后一次给药结束至受试者完全苏醒的平均时间分别约为 7.14 min和6.60 min(P>0.05)，两组受试者于操作结束后均迅速清醒；试验组和对照组受试者最后一次给药结束至受试者满足离院标准的时间分别约为 15.23 min 和18.13 min，差异有统计学意义(P<0.05)。评估是否达到离院标准，发生率较高的不良反应为步态不稳，试验组发生率14.9%,对照组发生率13.3%；其次为头晕，试验组有2例，对照组有1例。

2.6试验药物使用情况 试验组和对照组药物均在1 min完成首次给药，试验组的药物追加人数显著高于对照组,见表3。试验组的平均追加次数1.68次高于对照组1.50次(P<0.05)。

表3 试验药物使用情况[n(%)〗

3 讨 论

消化道内镜是筛查胃癌及结直肠癌的金标准[11]，镇静下的内镜检查能够显著降低检查后不良反应发生率，并且能够缓解内镜检查给患者所带来的身体不适和心理阴影，还可以提高患者的配合度和内镜检查的准确度。丙泊酚具有高度亲脂性，可迅速穿过血脑屏障，快速起效，常在短时间达到较深的镇静程度，其代谢产物由肾脏排泄[12]。但临床应用中丙泊酚镇静常出现各种心肺并发症，如：缺氧，低血压，心律失常和呼吸抑制，以及较为明显的注射痛，并且发生率会随着剂量的增加而增加。研究[13-14]结果显示丙泊酚镇静用于内镜检查还具有成瘾性的相关风险。苯磺酸瑞马唑仑消除半衰期短、不依赖于细胞P450 酶代谢，与同类麻醉药物相比，瑞马唑仑起效更快，代谢更快，且代谢产物无活性，药物之间的相互作用较弱[15-17]，用于临床治疗和诊断性操作镇静均具有较好的有效性和安全性。

本研究结果显示，试验组与对照组均未发生严重不良事件或需要终止试验的不良反应，对照组不良反应的发生率显著高于试验组(P<0.05)。发生率较高的不良反应为血压降低(P<0.05)。瑞马唑仑用于结肠镜诊疗镇静，对循环系统、呼吸系统、肝肾功能没有明显影响，各类型不良反应的发生率均较低，对生命体征的影响较小，安全性较高。

注射痛是丙泊酚常见的不良反应，目前缓解注射痛的方式包括联合应用辅助药物，如给予芬太尼、利多卡因后再注射丙泊酚[18]；选择大血管注射、减慢推注速度等。本研究注射痛发生率试验组2.1%低于对照组60%，且试验组受试者注射痛程度均为1级，因此苯磺酸瑞马唑仑在满足达到与丙泊酚相同镇静效果的前提下，有效地避免了丙泊酚的注射痛不良反应。

本次研究试验组和对照组镇静成功的比例均为100%，均未使用补救药物。试验组开始给药至MOAA/S评分≤3 分的平均时间短于对照组(P>0.05)，表明瑞马唑仑和丙泊酚的初始给药剂量，均可以使受试者在较短时间内达到足够的镇静深度以开始结肠镜操作，均能满足结肠镜检查的镇静要求。但在本研究的给药剂量下，丙泊酚的镇静程度更深，维持在MOAA/S 最低值(0分)状态的时间较长。试验组和对照组受试者最后一次给药结束至受试者完全苏醒的平均时间分别约为 7.14 min和6.60 min(P>0.05)，表明瑞马唑仑和丙泊酚对中枢神经系统的抑制均为可逆的，且该抑制作用的恢复时间差别不大。试验组受试者最后一次给药结束至受试者满足离院标准的时间显著短与对照组(P<0.05)，表明试验组受试者整体状态恢复较快。瑞马唑仑与丙泊酚均可满足操作所需的镇静水平以及维持时间，但瑞马唑仑镇静避免了丙泊酚镇静常出现的镇静过深和深度镇静持续较久的现象，对受试者的中枢抑制影响较小。

图1 血压历时性变化 图2 心率历时性变化

图3 不良事件 图4 MOAA/S评分历时性变化

综上，注射用苯磺酸瑞马唑仑和丙泊酚均可为结肠镜检查提供安全有效的镇静，注射用苯磺酸瑞马唑仑可较大程度避免丙泊酚所致的血流动学波动大和镇静过深、注射痛等不良反应。但本研究涉及病例均来源于单一中心数据，需要进一步进行多中心的研究分析。