111例患者奋乃静血药浓度监测分析Δ

庄红艳，黄正伟，果 伟

(1.首都医科大学附属北京安定医院药事部，国家精神心理疾病临床医学研究中心，精神疾病诊断与治疗北京市重点实验室，北京 100088；2.首都医科大学人脑保护高精尖创新中心，北京 100069；3.北京中医药大学管理学院，北京 100029)

精神分裂症是一种常见的病因未明的严重精神疾病，具有高致残率、高复发率等特点[1]。该病多起病于青壮年，以伤残调整生命年计算，精神疾病在我国疾病总负担中居首位[2]。奋乃静是一种典型抗精神病药,属于吩噻嗪类哌嗪衍生物，药理作用与氯丙嗪相似，抗精神病作用主要与其阻断中脑边缘系统及中脑-皮层通路的多巴胺受体有关，而阻断网状结构上行激活系统的α肾上腺素受体，则与镇静安定作用有关。由于其疗效确切，对幻觉妄想、思维障碍、淡漠、木僵及焦虑激动等症状有较好的疗效，多用于精神分裂症或其他精神病性障碍；因其镇静作用较弱，对血压的影响较小，适用于器质性精神病、老年性精神障碍及儿童攻击性行为障碍等[3]。本研究以首都医科大学附属北京安定医院(以下简称“我院”)开展奋乃静血药浓度监测以来的111例患者的监测数据为研究对象，综合分析血药浓度的相关影响因素，为临床安全、有效和个体化用药方案的制订等提供参考，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

资料来源于2018年6月至2020年2月我院服用奋乃静并进行血药浓度监测的111例患者，其中门诊患者37例，住院患者74例。符合国际疾病分类(ICD-10)诊断标准，排除严重躯体疾病、神经系统疾病的患者。男性患者36例，占32.43%；女性患者75例，占67.57%；平均年龄(46.21±16.38)岁。

1.2 统计学方法

2 结果

2.1 奋乃静血药浓度监测结果

奋乃静血药浓度监测结果见表1—2(其中多次监测，如监测2次及2次以上者，以最后1次监测结果统计)。由表1可见，111例患者共监测血药浓度229例次，其中只监测1次者61例，占54.95%；监测2次者17例，占15.32%；监测3次及以上者33例，占29.73%。奋乃静的血药浓度参考值范围为0.6～2.4 ng/ml，为有效血药浓度范围。由表2可见，血药浓度>2.4 ng/ml者42例，占37.84%；血药浓度为0.6～2.4 ng/ml者42例，占37.84%；血药浓度<0.6 ng/ml者27例，占24.32%。大部分患者进行1次血药浓度监测；测得血药浓度处于参考值范围以下的患者中，进行多次血药浓度监测者较少；而处于参考值范围内及高于参考值上限的患者中，进行多次血药浓度监测者较多。奋乃静的血药浓度差异较大，低于参考值下限者，平均血药浓度为(0.29±0.12)ng/ml；处于参考值范围内者，平均血药浓度为(1.23±0.46)ng/ml；高于参考值上限者，平均血药浓度为(4.98±2.94)ng/ml。

表1 奋乃静血药浓度监测频次分布

表2 奋乃静血药浓度范围分布

2.2 患者年龄与奋乃静血药浓度监测结果

111例患者年龄为15～80岁，平均(46.21±16.38)岁。其中，≤18、>18～45和>45～60岁患者平均血药浓度监测频率较高；对4个年龄段的血药浓度分布进行分析，结果显示，患者血药浓度分布大体上呈现随年龄增长而逐渐降低趋势，即儿童、青少年使用奋乃静时平均血药浓度高于其他年龄组，老年患者使用奋乃静时血药浓度较低，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 患者年龄与奋乃静血药浓度的关系

2.3 患者性别与奋乃静血药浓度监测结果

111例患者中，女性患者所占比例高于男性患者，但两者平均血药浓度的差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

2.4 奋乃静使用剂量与血药浓度监测结果

111例患者服用奋乃静的剂量为2～60 mg/d，平均(25.55±14.84)mg/d；血药浓度为0.1～17.9 ng/ml，平均(2.42±2.73)ng/ml。服用不同剂量奋乃静患者的平均血药浓度比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表4 患者性别与奋乃静血药浓度的关系

表5 奋乃静使用剂量与血药浓度的关系

2.5 奋乃静血药浓度与不良反应的关系

111例患者中，25例出现催乳素升高、锥体外系反应及便秘等不良反应；只监测1次血药浓度的患者发生不良反应10例(占9.01%)；根据血药浓度调整剂量进行多次监测的患者发生不良反应15例(占13.51%)。其中，奋乃静血药浓度<0.6 ng/ml时，发生不良反应3例(占2.70%)；奋乃静血药浓度>0.6～2.4 ng/ml时，发生不良反应5例(占4.50%)；奋乃静血药浓度>2.4 ng/ml时，发生不良反应17例(占15.32%)，见表6。

表6 不同血药浓度奋乃静致不良反应发生情况

3 讨论

我院为三级甲等精神专科医院，在国内率先开展精神科治疗药物监测，相关工作在国内精神专科医院中属于领先水平。奋乃静为典型抗精神病药，其不良反应发生率较高，如锥体外系不良反应，可加重认知功能异常等[4]。学者经研究发现，奋乃静在治疗精神分裂症方面，使用剂量越大，不良反应越严重，而临床疗效并未提高[5]。奋乃静治疗窗相对较窄，开展其血药浓度监测尤为重要。目前，国内外关于奋乃静用于临床相关的治疗药物浓度研究和报道较少。我院于2018年6月开始该药的血药浓度检测，及时监测患者临床血药浓度，使患者得到安全、有效的治疗，为医师开展相关临床决策奠定基础。

3.1 患者年龄与奋乃静血药浓度的关系

目前，我院设有普通精神科、儿童和老年科精神科，分别收治不同年龄段的精神障碍患者，可有针对性地基于不同年龄段患者的特点开展有效治疗。本研究中，患者年龄相对比较分散(15～80岁)，其中≤18岁和>60～80岁的患者最少；>18～45岁患者最多，奋乃静血药浓度监测例次数也最多，平均监测频率为2.13次；≤18岁患者的奋乃静血药浓度最高，>60～80岁患者的奋乃静血药浓度最低，但各年龄段患者血药浓度的差异无统计学意义(P>0.05)。≤18岁患者属于儿童、青少年，身体各器官生长发育较为迅速，药物的代谢和排泄相对较快，而且脂肪组织较成人少，故其血药浓度比其他年龄段患者低，在考虑相等体重的前提下，需要结合临床症状加大用药剂量[6-7]。本研究中，上述年龄段患者血药浓度偏高，可能与患者服药剂量较高有关。>60～80岁的老年患者对中枢神经系统用药的敏感性更高，而且老年患者肝肾功能减退、体脂的变化显著改变了药物分布水平，药物肾清除率、肝消除作用均降低，药物从体内消除减慢，服用相同剂量奋乃静时，可能药物浓度偏高[8]。本研究中，老年患者奋乃静血药浓度相对较低，考虑与临床上为了避免出现药品不良反应，提高用药依从性，而给予老年患者尽可能低剂量的药物治疗有关。临床上应密切关注老年患者的用药，给予合适的剂量，定期监测，使其血药浓度适宜，保障用药安全[9]。

3.2 患者性别与奋乃静血药浓度的关系

111例使用奋乃静的患者中，女性患者所占比例高于男性患者。由于抗精神病药大都通过阻断神经递质受体发挥作用，从而可对下丘脑-垂体-性腺轴产生影响，且对不同性别患者影响各异；由于女性精神分裂症患者较男性生理及激素水平方面的差异，其在抗精神病药的选择上要求更高[10-11]。此外，不同性别的精神分裂症患者在生理、心理及社会因素等方面有差异，治疗方式也不同。女性在体液、脂肪分布和代谢等方面与男性有差别，可能会影响药动学[12]。本研究中，男性、女性患者的奋乃静平均血药浓度分别为(1.80±1.84)、(2.71±3.04)ng/ml，女性患者血药浓度平均值稍高于男性，但差异无统计学意义(P>0.05)。可能是研究样本量相对较少，难治性或病情波动的女性患者占比较大，为更好地控制患者复杂的病情，奋乃静的使用量较大。

3.3 奋乃静剂量与血药浓度的关系

本研究结果显示，111例患者的奋乃静血药浓度随用药剂量增加而升高，不同剂量患者血药浓度的差异具有统计学意义(P<0.05)。患者服用奋乃静的剂量越大，血药浓度可能就越高。这就要求医师在使用奋乃静治疗精神疾病时，应结合临床，给予患者最小有效治疗剂量，避免导致患者奋乃静血药浓度过高。但由于存在个体差异，个别患者的服药剂量可能不与血药浓度检测参考范围相吻合。因此，在临床中不能通过简单的剂量加减来判断血药浓度的高低，应在及时监测患者血药浓度的同时，密切关注患者临床症状的改善及不良反应发生情况，综合分析和判定患者的剂量是否恰当，并个体化给予患者合适的药物剂量。

3.4 奋乃静血药浓度与不良反应的关系

本研究结果显示，111例使用奋乃静的患者中，25例(占22.52%)发生不良反应。随着奋乃静血药浓度的升高，不良反应发生率升高。奋乃静有效血药浓度范围为0.6～2.4 ng/ml，当血药浓度<0.6 ng/ml时，达不到有效血药浓度；当血药浓度>2.4 ng/ml，可能面临着不良反应增加的风险。本研究中，奋乃静血药浓度低于治疗参考浓度范围，即血药浓度<0.6 ng/ml的患者中，有3例发生不良反应(占总病例数的2.70%)。可能是由于患者处于药物加量期，血药浓度尚未达到有效治疗浓度范围；或者门诊患者服药依从性差，不能按时遵医嘱服用奋乃静；也可能有些患者属于快速代谢型或者联合用药导致血药浓度降低，如联合应用制酸药或止泻药，可降低奋乃静的口服吸收[13]。奋乃静血药浓度高于治疗参考浓度范围的患者中，17例发生不良反应(占总病例数的15.32%)。可见，血药浓度超过参考值上限时，出现不良反应的病例数占比较高。建议临床医师根据血药浓度监测结果及临床表现，调整给药剂量，制订个体化给药方案。

3.5 联合用药

临床使用抗精神病药时，应尽量单独使用，以便及时观察和判断药物的疗效和不良反应发生情况[14-15]。本研究中，绝大多数患者单独使用奋乃静治疗，共76例(占68.47%)；其余均为联合应用1种抗精神病药者，无联合应用2种及以上抗精神病药者。患者服用一种抗精神病药达到足剂量、足疗程治疗时，如果治疗效果不理想，应考虑换用另一种抗精神病药。考虑联合用药的情况可能为难治性精神分裂症或患者处于换药过程中。具体临床实践中，应逐渐将欲换用的药物加量，同时逐渐减停欲撤药物[16]。

35例联合应用其他抗精神病药的患者中，6例合用奥氮平，3例合用氨磺必利，10例合用氯氮平，5例合用阿立哌唑，2例合用利培酮，2例合用帕利哌酮缓释片，7例合用喹硫平。合用奥氮平的患者中，有2例发生不良反应，其中1例患者入院后一直服用奋乃静，无不良反应，14 d后加用奥氮平，天门冬氨酸氨基转移酶升至53.5 U/L，其后随奥氮平减量，该指标逐渐恢复正常，考虑氨基转移酶升高为奥氮平常见不良反应，该患者的不良反应与服用奥氮平有关；另外1例39岁女性患者，单独服用奋乃静期间，泌乳素升高至137.8 U/L，其后合用奥氮平，考虑其泌乳素升高可能与奋乃静有关。合用氨磺必利的3例患者中，1例42岁男性患者，入院后服用奋乃静，白细胞水平正常，加用氨磺必利后出现白细胞减少，考虑可能为氨磺必利导致白细胞减少的不良反应。合用氯氮平的患者中，1例加用氯氮平后出现流涎不良反应，流涎为氯氮平常见不良反应，考虑该不良反应很可能与氯氮平有关；另外有1例患者服用奋乃静而尚未合用氯氮平时出现锥体外系反应，考虑该锥体外系不良反应很可能为奋乃静所致。服用利培酮的2例患者，为加用利培酮后出现白细胞减少的不良反应，考虑该不良反应与利培酮相关。合用喹硫平的患者中，1例服用奋乃静尚未合用喹硫平时出现锥体外系反应，考虑为奋乃静所致不良反应。除上述病例外，其余患者联合用药期间均未出现相关不良反应。奋乃静主要在肝脏经肝药酶CYP2D6代谢[17]；上述药品中，奥氮平、氨磺必利及氯氮平等在理论上均不影响奋乃静的体内代谢，不影响奋乃静的血药浓度[18-19]。

总之，奋乃静作为典型抗精神病药，被《2017年神经精神药理学与药物精神病学协会(AGNP)共识指南：神经精神药理学治疗药物监测》强烈推荐开展治疗药物监测[20]。临床应加强奋乃静血药浓度监测，尤其是住院的急性期精神分裂症患者。根据患者的临床症状、实验室检查结果及联合用药情况等，给予患者合适的药物剂量。充分考虑患者之间的个体差异，制订详细的个体化给药方案，使血药浓度达到有效范围，保证临床疗效，同时尽量避免不良反应的发生。