济生肾气丸用于糖尿病肾病临床疗效的系统评价

黄玲珑，王冠东，张捷平，范登辉

(1.福建中医药大学中西医结合学院，福建 福州 350108；2.福建中医药大学护理学院，福建 福州 350108；3.福建医科大学临床医学部，福建 福州 350122)

糖尿病肾病主要是糖尿病患者由于胰岛素分泌紊乱而导致糖代谢出现异常，使得患者肾小球过滤和肾功能出现异常，导致全身机体功能或器官衰竭的一种疾病[1]。糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发症之一，在诸多引起终末期肾病的原因中居首位[2]。随着生活水平的提高，糖尿病正在全球流行，据估计，到2045年，全球的糖尿病患者数将增至6.93亿例[3]。糖尿病肾病也是我国慢性肾衰竭的主要来源。中医学认为，糖尿病肾病的蛋白尿期，由于肝木克脾土，脾土克肾水，从而导致脾肾不藏，浊阴不降，浊阴泛滥[4]。济生肾气丸出自《济生方》，具有温肾化气、利水消肿的功效，可以有效改善糖尿病肾病的症状。济生肾气丸中含有泽泻、茯苓、山药、山茱萸和熟地黄，均具有一定的降糖作用；方中的桂枝、丹皮以及泽泻能有效消除蛋白尿，改善患者的肾功能[5]。本研究旨在系统评价济生肾气丸对糖尿病肾病的临床治疗效果，以期为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：随机对照试验。

1.1.2 研究对象：糖尿病肾病患者，诊断标准为2014年版《糖尿病肾病防治专家共识》，且排除继发性因素所致。

1.1.3 干预措施：对照组患者采用常规治疗措施如控制饮食、保证良好规律的作息以及预防感染等，采用西药降压、降糖治疗；研究组患者采用济生肾气成方加减或济生肾气丸联合其他中药汤剂、中成药治疗。

1.1.4 结局指标：治疗的有效率、24 h尿蛋白定量(24 hUP)、餐后2 h血糖(2 hPG)和糖化血红蛋白(HbA1c)水平。

1.1.5 排除标准：非中文、英文等外文文献；通过各种方式无法获取全文的文献；重复发表的文献，仅取其一；数据不全或无法利用的文献；未公开发表的文献；以动物为研究对象的文献；会议论文、学位论文及综述；研究组没有应用济生肾气丸的文献。

1.2 计算机检索策略

计算机检索the Cochrane Library、EMBase、PubMed、Web of Science、Allied and Complementary Medicine、中国知网、维普数据库、中国生物医学文献数据库及万方数据库，搜索济生肾气丸治疗糖尿病肾病的相关随机对照试验。中文检索词：“糖尿病肾病”为自由词或主题词(#1)，“济生肾气丸”为自由词或主题词(#2)，“糖尿病性肾病”(#3)、“糖尿病肾疾病”(#4)、“加味肾气丸”(#5)、“资生肾气丸”(#6)和“肾气丸”(#7)为自由词；检索策略：(#1 AND #2)OR(#3 OR #4)AND(#5 OR #6)。英文检索词：“Diabetic Nephropathies”(#1)、“Shenqi Wan”(#2)为主题词，“Jisheng shenqi pills”(#3)、“Zisheng shenqiwan”(#4)为自由词；检索策略：#1 AND(#2 OR #3 OR #4)。采用主题词和自由词相结合的方式进行检索，检索时限为建库至2019年7月16日。由于灰色文献种类繁多且有未公开出版的特殊性，本研究不包含灰色文献。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立进行文献筛选。数据库检索文献导入NoteExpress，经查重后阅读题目进行初筛；通过进一步阅读摘要与全文进行再筛；最终得出纳入文献交于第三方审查，如有异议需经3人商讨后最终决定纳入或排除的文献。由2名研究者按照统一的资料提取表独立进行资料提取，1名研究者进行相关资料的核对，如遇意见分歧则三方统一讨论。提取的资料包括纳入研究的第一作者、发表年份、样本数量、干预时间、干预措施和结局指标等。

1.4 纳入研究的方法学质量评价

采用Cochrane系统评价手册5.1.0版推荐的偏倚风险评估工具进行方法学质量评价，包括随机序列产生方式、分配隐藏、研究者和受试者盲法、结局数据的完整性、选择性报告以及其他来源偏倚等项目，每项按“低风险”“未知风险”和“高风险”3个级别进行评估。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行荟萃分析(Meta分析)。对于连续性资料，若同一指标的测量工具相同，采用加权均数差(WMD)进行效应量合并，反之则采用标准化均数差(SMD)；对于二分类数据变量，则采用相对危险度(RR)进行效应量合并；各效应量均给出95%置信区间(CI)。纳入研究结果间的异质性检验采用χ2检验(检验水准为α=0.05)，并且结合I2值定量判断异质性大小。若研究间无统计学异质性(I2<50%)，则采用固定效应模型进行Meta分析；若研究间具有统计学异质性(I2≥50%)，则采用随机效应模型进行Meta分析，并采用敏感性分析探究异质性来源。绘制倒漏斗图，评估发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

初检共检索出237篇文献，最终纳入15篇文献[6-20]，均为中文文献。文献筛选流程与结果见图1。

图1 文献筛选流程与结果

2.2 纳入文献的基本特征

纳入15篇文献[6-20]的基本特征见表1。

2.3 纳入文献的方法学质量评价

纳入15篇文献[6-20]均实行随机分组，其中2篇文献[7，13]采用随机数字表法，其余文献未明确具体的随机分配方法；所有文献均未提及隐蔽分组，均未提及盲法，数据结构均完整，均无选择性报告结果，均不清楚是否存在其他偏倚来源。纳入文献的方法学质量评价见图2—3。

表1 纳入文献的基本特征

注：①有效率；②24 hUP；③2 hPG；④HbA1c

Note：①effective rate；②24 hUP；③2 hPG；④HbA1c

图2 纳入文献的偏倚风险评估

图3 纳入文献的偏倚风险总图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 有效率：15篇文献[6-20]均报告了有效率，涉及1 216例患者。按照研究组的干预措施分为济生肾气丸联合用药、济生肾气丸独立用药2个亚组，济生肾气丸联合用药亚组各研究间不存在显著异质性(I2=0%)，济生肾气丸独立用药亚组各研究间存在统计学异质性(I2=64%)，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，研究组患者的有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.32，95%CI=1.23～1.42，P<0.01)，见图4。

2.4.2 有效率的敏感性分析：针对有效率的Meta分析中，采用敏感性分析寻找异质性来源，剔除文献[12]后，各研究间的异质性不显著(I2=0%)。Meta分析结果显示，治疗后，研究组患者的有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(RR=1.28，95%CI=1.21～1.36，P<0.01)，见图5。

2.4.3 24 hUP：5篇文献[14-16，19-20]报告了24 hUP，涉及368例患者。纳入文献研究组的干预措施均为济生肾气丸独立用药，且各研究间不存在统计学异质性(I2=0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，研究组患者的24 hUP明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-0.16，95%CI=-0.21～-0.11，P<0.01)，见图6。

2.4.4 2 hPG：5篇文献[11，13-14，17，19]报告了2 hPG，涉及436例患者。按照研究组的干预措施分为济生肾气丸联合用药、济生肾气丸独立用药2个亚组，2个亚组中各研究间均不存在统计学异质性(I2分别为0%、0%)，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，研究组患者2 hPG水平明显优于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.29，95%CI=-1.62～-0.96，P<0.01)，见图7。

图4 两组患者有效率比较的Meta分析森林图

图5 两组患者有效率比较的敏感性分析

图6 两组患者24 hUP比较的Meta分析森林图

2.4.5 HbA1c：5篇文献[11，16-17，19-20]报告了HbA1c，涉及432例患者。按照研究组的干预措施分为济生肾气丸联合用药、济生肾气丸独立用药2个亚组，济生肾气丸联合用药亚组各研究间存在显著异质性(I2=83%)，济生肾气丸独立用药亚组各研究间不存在统计学异质性(I2=0%)，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，治疗后，研究组患者的HbA1c含量明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.32，95%CI=-2.08～-0.57，P<0.01)，见图8。

2.4.6 HbA1c的敏感性分析：针对HbA1c的Meta分析中，采用敏感性分析寻找异质性来源，剔除文献[11]、[17]后，各研究间的异质性不显著(I2=0%)。Meta分析结果显示，治疗后，研究组患者的HbA1c含量明显低于对照组，差异有统计学意义(MD=-1.82，95%CI=-2.14～-1.50，P<0.01)，见图9。

2.4.7 发表偏倚评估：针对有效率绘制倒漏斗图，倒漏斗图大致对称，见图10。其中有1个样本数据在倒漏斗图中分布较其他数据偏远，可能是由于样本量较小或偶然误差所导致，而其余数据存在小样本效应或发表偏倚的可能性较小。

图7 两组患者2 hPG水平比较的Meta分析森林图

图8 两组患者HbA1c含量比较的Meta分析森林图

图9 两组患者HbA1c水平比较的敏感性分析

图10 有效率的倒漏斗图

3 讨论

在中医学领域中没有“糖尿病肾病”的名称，但是针对该病仍可在众多古代医学名著中了解到相关记载[21]。中医学认为，糖尿病肾病属于“水肿”与“消渴症”范畴[1]。济生肾气丸原名“加味肾气丸”，出自中医古籍《济生方》，由山萸肉、生地、熟地、丹皮、肉桂、炙附子、茯苓、白术、山药、牛膝、车前子、泽泻和甘草组成，组方显示其长于治病治根，抽薪止沸。方中牛膝、泽泻和车前子可利水消肿、渗湿通尿，兼补肝肾，有利于肾功能的恢复[22]；其配伍方法属于“阴中求阳”，阴阳为自然界中相互对立的两个方面或是人体内部的两个对立面，济生肾气丸方可调和阴阳，达到人体内部稳态，从而治疗肾脏疾病和维持血糖平衡[23]。

在何振梅等[6]的研究中，研究组糖尿病肾病患者采用当归补血汤联合济生肾气丸治疗。有文献报道，当归补血汤为“补血四方”之一，其作用主要为补气生血，暂时未发现明确的单独可治疗糖尿病肾病的作用，而其配合可单独治疗糖尿病肾病的药物却有较显著的疗效[24]。同时，联合用药只限于“非同类药物”之间的联合应用[25]。故猜测济生肾气丸的作用与当归补血汤具有较小的交集，当归补血汤联合济生肾气丸治疗糖尿病肾病而使各项结局指标好转的主因在于济生肾气丸而非联合用药中的当归补血汤。同样，在代国军[7]、周雪艳[17]和张波、秦佰焰[18]的研究中，采用复方血栓通胶囊联合济生肾气丸治疗糖尿病肾病。复方血栓通胶囊需联合血管紧张素转换酶抑制剂如卡托普利才可治疗2型糖尿病肾病，单纯应用复方血栓通胶囊可使正常人/患者的血浆趋化素、血管内皮生长因子水平明显降低，改善血液黏稠度，提高治疗效果[26]。故复方血栓通胶囊对本研究的各项结局指标如有效率等无明显影响，复方血栓通胶囊联合济生肾气丸治疗糖尿病肾病使各项结局指标好转的主因在于济生肾气丸而非联合用药中的复方血栓通胶囊。

文献统计分析结果显示，名老中医治疗糖尿病肾病的医案中共用药182种，其中引用频率排序居前20位的中药为黄芪、茯苓、丹参、山药、山茱萸、泽泻、生地黄、当归、益母草、车前子、白术、熟地黄、牡丹皮、泽兰、附子、猪苓、川芎、葛根、牛膝和大黄[27]。济生肾气丸组方在上述使用频次较高的药物中占据较大比例，除肉桂和甘草外，其余成分均在前20位之列，也可表明济生肾气丸在治疗糖尿病肾病方面的作用。

故本研究可表明济生肾气丸对治疗糖尿病肾病的临床疗效有正向作用。本研究共纳入15篇文献，涉及1 216例患者，Meta分析结果表明，研究组患者采用济生肾气成方加减或济生肾气丸联合其他中药汤剂、中成药治疗的效果较对照组更好，且有效率更高。济生肾气丸可以有效改善糖尿病肾病患者的临床治疗有效率、24 hUP、2 hPG和HbA1c等指标水平；治疗过程中肾功能的恢复可以有效缓解患者的临床症状，对有效率的改善具有促进作用；几乎无不良反应，且经济费用较西药低。

本研究结果显示，济生肾气丸可以有效改善糖尿病肾病患者的24 hUP水平。蛋白尿是糖尿病肾病的诊断标准之一[28]。若尿中含有蛋白，则表明患者肾小球发生病变，导致其通透性增大，从而使部分血细胞和大分子蛋白质进入原尿。中医学认为，糖尿病患者由于风湿内扰肾脏，肾失固摄，精微下泄，遂成尿浊[29]。济生肾气丸具有利水消肿、生气和补气的功效，可以有效消除尿蛋白，使患者尿中蛋白水平降低[9]。另外，济生肾气丸可以有效改善肾病糖尿病患者的2 hPG、HbA1c水平。济生肾气丸中含有泽泻、茯苓、山药、山茱萸以及熟地黄，上述中药均具有一定的降糖作用，且山茱萸具有胰岛素样保护作用，可有效控制患者进食后的血糖水平[9，22]；茯苓、白术和山药甘缓能补，淡渗利湿，驱邪而不伤正[21]。针对有效率、HbA1c的Meta分析中，2个亚组各研究间异质性不同。(1)有效率：济生肾气丸联合用药亚组各研究间无异质性，而济生肾气丸独立用药亚组各研究间具有较大的异质性，发现在剔除董志强[12]的文献后，各研究间无异质性。董志强[12]的研究中，干预组与对照组的患者数相差3例，且干预时间较短，为15～45 d，可能由于上述原因导致异质性较大。(2)HbA1c：济生肾气丸独立用药亚组各研究间不存在统计学异质性，而济生肾气丸联合用药亚组各研究间存在显著异质性，发现在剔除尹建红等[11]、周雪艳[17]2篇文献后，各研究间异质性不显著。周雪艳[17]的研究中并未明确干预时间；另外，尹建红等[11]的研究中明确为黄芪联合济生肾气丸加减，周雪艳[17]的研究中为济生肾气丸联合复方血栓通胶囊，而其余3项研究的用药方式均为济生肾气丸加味，可能是造成异质性偏大的原因。

综上所述，本研究共纳入15篇文献，对济生肾气丸治疗糖尿病肾病的临床疗效进行Meta分析。结果表明，济生肾气丸可以有效改善糖尿病肾病患者的临床治疗有效率、24 hUP、2 hPG和HbA1c水平，改善患者的临床症状。但是，本次Meta分析存在局限性，所纳入文献的临床研究方法学质量普遍较低，今后仍需要设计更加严谨的大样本、高质量、多中心的随机对照试验进行验证。