丁苯酞联合养血清脑颗粒对脑小血管病认知障碍的疗效

李 娜，贾晓静，司景荣

(北华大学附属医院，吉林 吉林 132011)

随着医学影像学及精准医学的发展，脑血管病的分类越来越细化，脑小血管病的诊断逐渐明确，在中老年人群的检出率有逐年上升的趋势.脑小血管疾病(CSVD)是指由各种原因导致的颅内管径较小的动脉及其分支微小动脉(直径40～200 μm)、小静脉和毛细血管病变，从而引起一系列临床、影像及病理变化的综合征[1-2].血管性认知功能障碍(VCI)按影像学分为LI(腔隙性脑梗死)、WML(脑白质病变)、CMB(微出血)、VRS(血管周围间隙扩大)、脑萎缩，在磁共振图像学上可见为一种或多种图像，虽然不是脑小血管病的特异性表现，但可高度提示脑小血管病的可能[3].VCI是一种由神经解剖学定义的脑血管疾病，占脑血管疾病发病率的五分之一[3].据研究数据[4]显示：在缺血性脑血管病中，脑小血管病的发病率约占25%.

曹金强等[5]研究认为：脑血管病中的各种危险因素及遗传因素可导致颅内小血管内皮细胞受损，从而引起一系列的病理及生理改变，影响神经元细胞的物质能量交换，造成脑组织持续缓慢性损伤及认知功能障碍.2008年第六届世界卒中大会也提出了“小中风，大麻烦”的论点，强调早期识别和预防VCI的重要性[6].CSVD被认为是VCI的重要原因之一[7]，而VCI是仅次于阿尔茨海默病(AD)导致的老年人认知功能受损的重要因素.寻找有效的药物对于减缓或预防脑小血管疾病患者认知功能损害具有重要意义.目前改善CSVD所致VCI常用的药物有丁苯酞软胶囊、养血清脑颗粒、奥拉西坦、安理申、美金刚等，但效果一般，多种药联合治疗是否有效，说法不一.丁苯酞软胶囊联合养血清脑颗粒治疗脑小血管病所致认知功能障碍目前国内仅有少量研究，国外暂无相关报道.

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2017年4月—2018年10月于北华大学附属医院接受治疗的CSVD患者(MMSE评分<27分或MoCA<26分)160例，其中，男83例，女77例，年龄45～75岁，平均(65.29±8.33)岁，性别、年龄、受教育程度相近.根据患者的病情及自愿原则，分为A组(常规治疗组)、B组(口服丁苯酞组)、C组(口服养血清脑颗粒组)、D组(口服丁苯酞联合养血清脑颗粒组)，连续治疗3个月(4组基础治疗相同)，观察3个月后患者MMSE及MoCA量表评分变化，总时限为1.5 a，同时观察药物的不良反应.该研究患者知情同意并经医院医学伦理委员会审核批准.

1.2 方 法

1.2.1 研究方法

通过MoCA及MMSE评分量表观察患者用药前后各项认知功能评分的变化情况，为早期诊断CSVD引起的VCI的严重程度提供了客观依据.由此量表评价丁苯酞联合养血清脑颗粒改善VCI的疗效，通过评分量表评价统计学差异，以探讨更好的治疗方案.

1.2.2 结果判定

4组患者治疗后MoCA及MMSE评分均有显著提升，差异具有统计学意义(P<0.05).见表1.

1.3 观察指标

应用蒙特利尔认知功能量表(MoCA)及简易精神量表(MMSE)进行评分.

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 治疗前后4组患者MMSE及MoCA量表评分

4组患者治疗后MoCA及MMSE评分均有显著提升，差异具有统计学意义(P<0.05).见表1～2.

表1 治疗前后4组患者MMSE评分

组别n评分/分治疗前治疗后tP对照组4023.80±2.25524.98±2.348-2.2830.025∗丁苯酞组4023.60±2.03625.70±2.221-4.4080.001∗养血清脑颗粒组4023.58±2.07426.03±2.236-5.0810.001∗丁苯酞联合养血清脑颗粒组4023.60±2.22827.28±2.063-7.6550.001∗

注:*.各组治疗前后评分比较P<0.05.

表2 治疗前后4组患者MoCA评分

组别n评分/分治疗前治疗后tP对照组4020.78±2.06922.98±2.869-3.3780.001∗丁苯酞组4020.50±1.97423.95±2.819-6.3220.001∗养血清脑颗粒组4020.75±2.12124.10±2.706-6.1620.001∗丁苯酞联合养血清脑颗粒组4020.68±1.95325.13±2.534-8.7970.001∗

注:*.各组治疗前后评分比较P<0.05.

2.2 治疗后4组患者临床疗效分析

治疗后，常规治疗组总有效率35.0%，显效6例，好转8例；丁苯酞组总有效率70.0%，显效14例，好转14例；养血清脑颗粒组总有效率67.5%，显效14例，好转13例；丁苯酞联合养血清脑颗粒组总有效率95.0%，显效28例，好转10例.见表3.

表3 治疗后4组患者临床疗效分析

2.3 安全性分析

4组患者在整个治疗期间均未见药物不良反应，如低血压、过敏、皮疹、恶心、呕吐等，在治疗前后血常规、尿常规、血凝常规、生化综合、心电图等方面未见明显异常，亦未中断药物治疗.

3 讨 论

随着人口老龄化，脑血管病的高致残率、死亡率严重影响人们的健康，CSVD作为脑血管病的重要组成部分，是不容忽视的.有研究[8]显示:CSVD与VCI密切相关，早期可出现认知受损、情感障碍、步态不稳及不自主震颤症状.目前认为VCI是可预防的，并且具有轻度至中度记忆受损的患者记忆损害是可逆的，积极控制急性脑梗死后的认知功能障碍，早期改善脑组织缺血、缺氧和保护缺血性神经细胞至关重要.

脑小血管主要包括脑内小穿支动脉以及直径40～200 μm的小动脉，此外还包括颅内细小的毛细血管和细小的静脉，它们共同构成了脑组织血液循环的基本单元，并在维持大脑功能方面发挥重要作用[9].脑小血管病是一种复杂性的疾病，包括白质病变、腔隙梗死、微出血、脑萎缩和血管周围间隙(dVRS)等，均可导致认知功能损害，他们既可单一发病，也可共同发病，最终导致认知能力受损，并且当几种疾病共存时，由于它们之间的互相作用可进一步加剧认知功能障碍的进展.同时，已有相关研究[10]表明:VCI与缺血性脑卒中相关危险因素部分重合，故出现CSVD症状的同时缺血性卒中发病的可能性亦会增加.

对CSVD导致认知障碍治疗有两方面：一是对CSVD的防治，以减少认知障碍发生发展.目前专门针对患者二级预防的试验证据很少，但有临床研究[11]显示:预防认知障碍需要控制脑血管病的高危因素，如采取控制血压、抗血小板聚集和他汀类药物强化降脂、稳定斑块为主的干预措施，康复治疗也非常重要，特别是语言康复和功能锻炼方面.还有就是对认知障碍的治疗，临床研究[12]显示:胆碱酯酶抑制剂能一定程度改善患者的认知功能，尤其对小血管性痴呆可能有一定疗效，例如美金刚、多奈哌齐、艾斯能，但这些药物在痴呆后期效果不理想，因此，还是要以预防脑小血管病为主.有研究[12]发现：常用的尼莫地平也可改善CSVD患者的认知功能，也有研究[13]显示，丁苯酞在认知障碍中对延迟记忆亚项的作用优于尼莫地平.奥拉西坦可通过激动乙酰胆碱能受体与NMDA和AMPA受体作用诱导长时程增强、激活海马区蛋白激酶C活性及抑制Ca2+过度内流，从而改善脑小血管病的认知和情感障碍，但远期效果如何尚且不知.以上均是对中重度认知障碍的治疗方法.目前，对早期认知障碍的治疗药物较少，而且对既能够控制脑小血管疾病的进展又对改善早期认知损害有效的药物研究更少.

丁苯酞治疗脑血管病是目前研究的热点，但大部分集中在急性脑梗死的治疗，亦有对认知功能障碍的研究，但疗效尚未肯定.因丁苯酞具有很强的抗脑缺血作用，作用于脑梗死缺血性坏死的多个靶区，可提高大脑皮层的超氧化物歧化酶活性.花生四烯酸包括环氧化酶及5-脂脱氧酶、12-脂脱氧酶、15-脂脱氧酶，他们是共同作用于血小板的活化因子，而丁苯酞能够抑制花生四烯酸介导的此项病理生理变化，同时增加血管内皮的PG12和NO的数量，减少花生四烯酸的释放，保护内皮细胞和脑缺血细胞的线粒体功能，使即将凋亡的脑细胞存活，并加强脑缺血区域的微循环重建，即侧支循环形成，缓解脑血管痉挛，改善脑组织能量代谢.丁苯酞还能降低自由基毒性，抑制细胞内钙超载、血栓形成、炎症因子的表达和细胞凋亡，减轻脑水肿和脑缺血再灌注损伤，阻断和终止脑梗死的病理进程，促进侧支循环，挽救“缺血性半暗带”，减少功能区胆碱能神经损伤，有效改善认知功能障碍.

本研究显示:丁苯酞联合养血清脑颗粒治疗脑小血管病所致认知功能障碍效果优于单药治疗，是一种有效的治疗方法.但由于本实验样本量较小，随访时间短，可能有些偏差，需进一步扩大样本量并延长随访时间，以便得到更科学的客观依据.