丁苯酞对缺血性脑卒中静脉溶栓后24 h内序贯治疗的有效性及安全性研究

李慧滢，孙博谦，李 威，王玲玲，李 丹

(1.北华大学附属医院，吉林 吉林 132011；2.吉林省人民医院，吉林 长春 130021)

缺血性脑卒中超早期是指脑组织发生血液循环障碍后的6 h之内脑组织处于缺血、缺氧状态，但神经细胞尚未发生不可逆性坏死，在此时期如果能及时恢复血流供应可挽救缺血区组织，显著改善患者的神经功能[1].临床上早期开通血管的治疗方法有动脉溶栓、静脉溶栓及血管内治疗等，根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》推荐，发病4.5 h内就诊患者首选静脉溶栓治疗[2]，为预防出血等并发症，静脉溶栓后24 h内不推荐进行抗血小板聚集等治疗.然而，静脉溶栓后只有小部分患者血管可完全再通，部分患者血管未全再通或血管再通后又闭塞，仍残留神经功能缺损症状，静脉溶栓后早期干预可最大限度地改善患者预后.

丁苯酞注射液可以改善脑缺血区的微循环及血流量，促进侧支循环开放，从而改善脑能量代谢，减少神经细胞凋亡.静脉溶栓后24 h内应用丁苯酞理论上可以有效挽救尽可能多的神经细胞，且药物安全性良好，因此，本研究比较分析静脉溶栓后24 h内序贯应用丁苯酞注射液与溶栓后常规治疗的疗效及安全性.

1 材料与方法

1.1 一般资料

选取北华大学附属医院2017年9月—2019年5月超早期缺血性脑卒中发病时间在4.5 h内的患者100例，根据患者随机及自愿的原则，将其分为溶栓治疗组(常规治疗+rt-PA静脉溶栓)、丁苯酞序贯治疗组(常规治疗+rt-PA静脉溶栓+丁苯酞注射液序贯治疗)，每组50例.其中，溶栓治疗组患者男33例，女17例，年龄47～79岁，平均(64.01±3.28)岁；丁苯酞序贯治疗组患者男26例，女24例，年龄45～80岁，平均(61.57±4.50)岁.

1.2 入选标准及排除标准

入选标准：年龄>18岁；静脉溶栓患者；溶栓治疗后即刻复查头部CT，结果未见颅内出血、无其他部位活动性出血.

排除标准：出血性脑血管病；有神经功能缺损既往史，对神经功能评分造成影响；近期手术史，合并消化道溃疡、严重感染、血液系统疾病者；伴有心、肝、肺、肾功能障碍者；使用抗凝药物者.

1.3 治疗方法

溶栓治疗组患者入院后根据患者基础疾病给予调整血糖、控制血压等治疗，溶栓后常规给予改善循环、营养神经、调整血脂、稳定斑块等治疗，溶栓24 h后复查头部CT，除外出血后，给予口服阿司匹林100 mg/d抗血小板聚集；丁苯酞序贯治疗组患者在溶栓治疗组基础上于溶栓后24 h内加用丁苯酞注射液100 mL，2次/d静点，持续14 d，24 h内给予行生命体征监测，密切观察其意识状态、言语功能、肢体活动等情况.

1.4 疗效判定

分别在治疗前、治疗后1、3、7、14 d，根据神经功能缺损评分(NIHSS)量表对所有患者的神经功能缺损情况予以评价，比较两组患者各时间点NIHSS评分下降幅度，比较两组患者远期日常生活能力(MRS)评分及BI评分(总分100分，分数越高独立性越强，依赖性越小).

1.5 安全性评估

安全性评估主要观察有无出现症状性颅内出血、其他部位出血、肝功能异常、皮疹、恶心、呕吐等不良事件.

1.6 统计学分析

2 结 果

2.1 一般资料

两组患者性别、年龄、高血压、冠心病、高脂血症、糖尿病、吸烟、酗酒、高同型半胱氨酸血症、房颤等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05).见表1.

2.2 两组NIHSS评分

丁苯酞序贯治疗组与溶栓治疗组治疗前NIHSS评分比较差异无统计学意义(t=0.627，P=0.430).在治疗后1、3 d无明显差异，在治疗后7、14 d丁苯酞序贯治疗组 NIHSS评分下降幅度较溶栓治疗组明显，差异具有统计学意义(P<0.05).见表2.

2.3 两组治疗有效率

丁苯酞序贯治疗组总有效率为94.0%，溶栓治疗组总有效率为80.0%，两组比较差异具有统计学意义(P<0.05).见表3.

2.4 两组BI评分

两组治疗前、治疗后30 d BI评分比较差异无统计学意义(P>0.05).治疗后随访90 d，丁苯酞序贯治疗组BI评分与溶栓治疗组比较差异具有统计学意义(P<0.05).见表4.

2.5 两组mRS评分

两组治疗前、治疗后30 d mRS评分比较差异无统计学意义(P﹥0.05).治疗后随访90 d，丁苯酞序贯治疗组mRS评分与溶栓治疗组比较差异具有统计学意义(P<0.05).见表5.

2.6 两组安全性

两组患者治疗后出现症状性颅内出血、其他部位出血、肝功能异常、皮疹、恶心、呕吐等并发症比较差异无统计学意义(P>0.05).见表6.

表1 两组患者基本情况

表2 两组患者治疗前、治疗后1、3、7、14 d NIHSS评分

表3 两组患者疗效

表4 两组患者BI评分

表5 两组患者mRS评分

表6 两组患者并发症情况

3 讨 论

缺血性脑卒中是由于脑血管狭窄、闭塞导致血流中断，出现相应供血区域的神经细胞缺血、缺氧，随后引起缺血-再灌注损伤，通过自由基的级联释放、钙超载、中性粒细胞释放的炎症介质、兴奋性氨基酸的毒性作用、线粒体功能的异常、微循环的损伤等，最终导致神经元损害及神经功能缺损.脑梗死具有溶栓时间窗短、致残率高、致死率高的特点[3]，在缺血发生超早期(<6 h)，梗死区出现缺血坏死，无法逆转，但其周围的边缘部分，即缺血半暗带或水肿带的神经元尚未完全坏死.因此，恢复半暗带供血成为最基础、最有希望的治疗方法.

超早期缺血性脑卒中恢复血供临床常用的方法：1)对狭窄或闭塞的责任血管进行干预，缺血性脑卒中超早期首选溶栓治疗[2]，快速开通责任血管，恢复供血，但溶栓治疗时间窗短，实际临床工作中大部分患者已错过最佳溶栓治疗时间窗，且溶栓后还有再闭塞可能，因此溶栓治疗不能作为恢复脑缺血区血供的唯一方法；2)促进侧支循环的开放[4]，脑血管的侧支循环是指当脑组织的正常供血动脉出现狭窄甚至发生闭塞时，动脉血流通过侧支建立的血管到达缺血部位，将血液代偿供给缺血脑组织.

丁苯酞为人工合成的消旋-正丁基苯酞，主要成分与芹菜籽中提取的左旋芹菜甲素的结构相同[5]，可通过抑制黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶超氧阴离子减少自由基形成，减少缺血区中性粒细胞数目，降低缺血再灌注时IL-1和TNF-a对内皮细胞的损害[6-7]，通过多环节抑制缺血区大鼠神经细胞内钙超载，改善缺血再灌注引起的细胞线粒体肿胀、空泡化，保护线粒体功能，抑制细胞的凋亡[8].动物体外模型实验[9-11]证实：消旋-正丁基苯酞通过细胞外信号调节激酶1/2(Erk1/2)以及磷脂酰肌醇3-激酶/Akt-内皮一氧化氮合酶(PI3K/Akt-eNOS)的信号通路促进血管新生[9-10]，即促进Ⅲ级侧支循环的建立.因此，丁基苯肽通过多环节、多机制、多靶点促进侧支血管开放，改善脑缺血区血供，同时又能阻断缺血性连锁反应，保护脑细胞功能.有研究[12]表明：急性期脑梗死患者在应用丁苯酞注射液治疗后，血液中VEGF和bFGF水平增高，促进了血管的重新建立，改善了血管的侧支循环，对脑梗死患者的神经功能重建以及恢复发挥着积极的促进作用.

经溶栓治疗的患者，为降低出血风险，阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物被限制在溶栓后24 h开始使用，然而对于缺血性脑卒中早期，病情容易进展，越早进行干预，越有利于减轻神经功能缺损，改善预后.因此，溶栓后24 h内在常规给予改善循环、营养神经、清除氧自由基、调脂等治疗的基础上，还应选择有效地促进脑侧支循环、保护脑细胞的治疗.本研究对超早期缺血性脑卒中静脉溶栓后24 h内应用丁苯酞注射液联合常规治疗，通过对疗效及安全性比较分析的结果显示：两组患者经治疗后NIHSS评分均有明显的下降，常规治疗以及丁苯酞注射液序贯治疗组在溶栓后1、3、7、14 d各时间点NIHSS评分均较对照组降低，治疗后7 d及14 d患者的NHISS评分有差异，丁苯酞治疗组总有效率明显高于常规治疗组.经长期随访观察，丁苯酞治疗组患者BI评分及mRS评分较常规治疗组均有明显改善，丁苯酞注射液使用2周时对患者神经功能改善情况明显.从结果可看出：丁苯酞注射液序贯治疗组的患者神经功能恢复程度较高，联合康复治疗可以有效减少患者的致残率.此外，本研究还证实，丁苯酞注射液在超早期缺血性脑卒中溶栓后的序贯治疗，并没有增加溶栓后患者出血、死亡等并发症的发生概率.

综上所述，丁苯酞对超早期缺血性脑卒中静脉溶栓后24 h内序贯治疗可有效改善预后，同时具有很高的安全性.