痹祺胶囊治疗膝骨关节炎有效性和安全性的系统评价及meta分析

王焕锐 伍嘉琪 蔡晓 黄闰月 陈秀敏 黄清春

[摘要] 目的 系統评价痹祺胶囊联合西药治疗膝骨关节炎（KOA）的临床效果及安全性。 方法 计算机检索Cochrane Library、PubMed、Embase、中国知网、维普、万方数据库，检索时间从建库截至2019年8月。中文检索词包括“痹祺胶囊、痹祺、膝骨关节炎、膝关节炎”等。纳入痹祺胶囊联合西药与西药对照治疗KOA的随机对照试验。采用Cochrane Handbook 5.2.0对文献进行质量分析，运用Review Manager 5.3统计软件对总体有效率、西安大略和麦克马斯特大学关节炎指数（WOMAC）评分、视觉模拟评分（VAS）、健康调查简表（SF-36）、不良反应进行系统评价及meta分析。 结果 最终纳入6篇文献，共841例患者。meta分析结果：痹祺胶囊联合西药治疗KOA的总体有效率高于西药组[RR = 1.22，95%CI（1.15，1.29），P < 0.000 01]，WOMAC评分低于西药组[MD = -10.57，95%CI（-12.17，-8.97），P < 0.000 01]。系统评价结果：痹祺胶囊联合西药在降低KOA的VAS评分及改善SF-36方面优于西药组，且并未出现严重不良事件。 结论 痹祺胶囊联合西药治疗KOA具有较好的临床效果及安全性，鉴于纳入研究数量及质量的限制，目前尚不能得到较可靠的结论，仍需更多的高质量临床研究来进一步验证。

[关键词] 痹祺胶囊;膝骨关节炎;系统评价;Meta

[中图分类号] R274          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2020）05（a）-0127-05

Systematic evaluation and meta-analysis on the efficacy and safety of Biqi Capsules in the treatment of knee osteoarthritis

WANG Huanrui1   WU Jiaqi2   CAI Xiao2   HUANG Runyue2，3   CHEN Xiumin2，3   HUANG Qingchun2

1.The Second Clinical Medical College， Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou   510405， China; 2.Department of Rheumatology， Guangdong Provincial Hospital of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou   510006， China; 3.Guangdong Provincial Academy of Chinese Medical Sciences， Guangdong Province， Guangzhou   510006， China

[Abstract] Objective To assess clinical effect and safety of Biqi Capsules combined with Western medicine in the treatment of knee osteoarthritis （KOA）. Methods Cochrane Library， PubMed， Embase， CNKI， VIP and Wanfang databases were searched by computer， with the search time from the establishment to August 2019. Chinese key words include “Biqi Capsules， Biqi， knee osteoarthritis， knee arthritis”， etc. A randomized controlled trial on the treatment of KOA with Biqi Capsules combined with Western medicine compared with Western medicine was included. Cochrane Handbook 5.2.0 was used to analyze the quality of literature. Review Manager 5.3 was used to evaluate the overall efficiency， WOMAC score， VAS score， SF-36， adverse reactions and meta-analysis. Results Six RCTs that contained 841 patients were included. Meta analysis results： the overall effective rate of Biqi Capsules combined with Western medicine in the treatment of KOA was higher than that of Western medicine group （RR = 1.22， 95%CI [1.15， 1.29]， P < 0.000 01）. WOMAC score of Biqi Capsules combined with Western medicine in the treatment of KOA was lower than that of Western medicine group （MD = -10.57， 95%CI [-12.17， -8.97]， P < 0.000 01）. Systematic evaluation results： Biqi Capsules combined with Western medicine was better than Western medicine group in reducing VAS score of KOA and improving SF-36， and there was no serious adverse event. Conclusion The result of this systematic review shows that Biqi Capsules combined with Western medicine has good clinical efficacy in KOA treatment with acceptable tolerability. However， due to the low quality and limitations of the included researches， more large-scale RCTs are needed to evaluate the long-term efficacy and safety of Biqi Capsules in the treatment of KOA.

[Key words] Biqi Capsules; Knee osteoarthritis; Systematic review; Meta

膝骨关节炎（KOA）是一种以关节疼痛、肿胀、关节功能障碍、甚至畸形为主要临床表现的软骨退行性病变疾病。此病发病率高，我国有症状性的KOA患者占8.1%[1]。缓解疼痛、延缓疾病进展、提高生活质量是治疗KOA的目标策略[2]，但近年来各大指南对营养软骨类药物的推荐程度逐渐下降，且长期服用非甾体消炎药易增加胃肠道及心血管疾病风险[3-7]。KOA属于中医学的“痹证”等范畴，痹祺胶囊作为国内治疗痹证的中成药之一，广泛用于治疗寒湿痹阻、气血亏虚、肝肾不足型“痹证”。此前已有研究表明，痹祺胶囊能有效改善关节疼痛及功能状态，临床疗效及安全性尚可[8-9]。鉴于相关研究样本量较小、研究方案设计参差不齐，且尚无系统评价报道，本研究对痹祺胶囊治疗KOA的文献进行系统评价和meta分析，以探讨痹祺胶囊对比西药治疗KOA的效果与安全性。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型  痹祺胶囊联用西药治疗KOA的随机对照试验或半随机对照试验，无论是否采用盲法，文献限定为中英文。

1.1.2 研究对象  符合美国风湿病学会（ACR）制订的KOA临床诊断标准的患者[10]，对性别、年龄、病程及病例来源不设限制。

1.1.3 干预措施  对照组采用常规西药治疗方案，方案符合指南常规推荐用药及用法（如非甾体抗炎药、氨基葡萄糖、玻璃酸钠），试验组采用痹祺胶囊联合常规西药治疗方案。

1.1.4 结局指标  主要结局指标：总体有效率（TE），疗效评定标准参考国家中医药管理局2002版《中药新药临床研究指导原则》[11]关于骨关节炎的相关内容。次要结局指标：①西安大略和麦克马斯特大学关节炎指数（WOMAC）评分;②视觉模拟评分（VAS）;③健康调查简表（SF-36）评分;④不良反应（AE）。

1.2 检索方法

电子计算机检索Cochrane Library、PubMed、Embase、中国知网、维普、万方数据库，检索时间设定为建库至2019年8月。采用主题词的检索方式对以上中英文数据库进行检索，英文检索式为“Biqi Capsules”或“Biqi”和“knee osteoarthritis”或“osteoarthritis of knee”或“OA”，中文检索式为“痹祺胶囊”和“膝骨关节炎”或“膝骨性关节炎”或“膝关节炎”。

1.3 文献质量评价与数据提取

由2名评价员按照预先制订的纳入和排除标准独立筛选文献，并评估纳入文献的方法学质量及提取相关数据，初筛后并交叉核对结果，如遇分歧，将由第3位研究者参与讨论并协商决定。提取的文献数据包括第一作者、出版年份、基线情况、诊断标准、试验组和对照组病例数、干预措施、疗程、结局指标、不良反应情况等。评价员采用Cochrane Handbook 5.2.0对纳入的文献进行质量评价。

1.4 数据分析

采用RevMan 5.3对数据进行meta分析，计数资料效应量采用相对危险度（RR），计量资料效应量采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）表示，各效应量均给出95%CI。采用χ2检验各研究间的异质性，检验水准α=0.1，根据Cochrane Handbook 5.1.0，当P > 0.1，I2 < 40%时，选择固定效应模型;当P < 0.1，40% < I2 < 75%时选择随机效应模型;当I2 > 75%，表示异质性过大，只进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究特征

共检索出74篇文献，其中中国知网23篇，维普22篇，万方数据库29篇，剔除重复文献43篇，浏览题目和摘要后排除17篇，阅读全文后排除8篇，最终共纳入6个随机对照试验[9，12-16]，共841例患者。文獻筛选流程及结果见图1，纳入文献一般资料见表1。

2.2 方法学质量评价结果

5项研究[9，12，14-16]采取随机数字表法产生随机序列，所有的研究都未说明是否采用分配隐藏、是否使用盲法。纳入的研究结局数据较为完整，仅有1例对照组患者脱落，文献有对脱落原因进行详细描述[14]，未见明显数据缺失。选择性报道方面，有1项研究[14]未具体给出计量资料WOMAC评分的均数及标准差。不清楚是否有其他偏倚。所有研究均有描述两组病例一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性。见图2～3。

2.3 疗效评价分析

2.3.1 总体有效率  所有研究[9，12-16]都报道了总体有效率。各研究间同质性较好（P = 0.72，I2 = 0%），采用固定效应模型，结果显示，痹祺胶囊联合西药治疗KOA的总体有效率高于西药组，差异有统计学意义[RR = 1.22，95%CI（1.15，1.29），P < 0.000 01]。见图4。

2.3.2 WOMAC评分  3项研究[9，12，16]报道了治疗前后的WOMAC评分，研究间存在异质性（P = 0.06，I2 = 64%），故采用随机效应模型分析，结果显示，痹祺胶囊联合西药治疗的WOMAC评分低于西药组[MD = -10.57， 95%CI（-12.17，-8.97），P < 0.000 01]。见图5。

2.3.3 VAS评分  3项研究[9，12，16]报道了治疗前后的VAS评分，由于研究间异质性较大（P < 0.001，I2 = 90%），故仅进行描述分析。3项研究均报道了治疗后两组VAS评分均比治疗前降低，且痹祺胶囊联合西药组的改善程度优于西药组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。

2.3.4 SF-36  3项研究[12，14，16]报道了治疗前后的SF-36，存在明显异质性（P = 0.006，I2 = 80%），故仅进行描述分析。3项研究均报道了治疗后两组SF-36评分均比治疗前升高，且痹祺胶囊聯合西药组的改善程度优于西药组，差异有统计学意义（P < 0.05）。

2.4 安全性评价

有4项研究[9，12-13，16]报道了不良反应发生情况，共报道60例，其中试验组14例，对照组46例。各研究报道的不良反应种类较为统一，主要为胃肠道反应，包括腹胀、恶心、胃痛、便秘，少数为肝功能受损及皮肤瘙痒。所有研究并未出现严重不良事件，经适当治疗调整后均能缓解。

3 讨论

2010年世界卫生组织的报道指出，骨性关节炎在全球289种疾病致残中排名第11位，是最常见的功能性残疾之一，通过初级及二级预防减少骨性关节炎伤残负担是卫生服务的重要策略[17]。减缓或阻止机体软骨代谢进程是治疗KOA的理想手段，虽然尚无证据表明药物能逆转或终止KOA的病理过程，但临床指南仍建议积极应用改善症状药物来提高生活质量，如非甾体抗炎药。但长期应用抗炎止痛药，其间伴发的胃肠及心血管风险是临床医生常面临的问题，而中医药治疗KOA，患者易于接受，且疗效满意，尤其是对于一些早期KOA患者，充分利用中西医优势，是治疗KOA的良策[18]。研究表明，痹祺胶囊能从多靶点调控关节炎模型小鼠的软骨代谢进程[19-20]，且在临床中能改善KOA患者的关节功能，可能与痹祺胶囊能影响基质金属蛋白酶类的代谢相关[21]。

本研究共纳入6篇文献，所有研究均记录了治疗前后的总体有效率，3篇研究记录了治疗前后的WOMAC评分改变，meta分析提示痹祺胶囊联合西药能提高患者总体有效率及WOMAC评分。其中，逐一排除任一研究，总体有效率的统计结果并无明显改变。对WOMAC评分进行分析时，发现I2 = 64%，排除王琪等[9]研究后，I2降为15%，考虑原因为治疗方案差异，该研究采用三联疗法，对改善患者关节功能占明显优势。对两组治疗的SF-36及VAS评分进行meta分析时，统计结果提示异质性较大，故采用描述性分析，综合分析考虑原因如下：①研究间的联合用药方案存在差异;②纳入人群的病程时长存在差异，导致病情严重程度不一;③试验观察时长差别较大，且普遍病程偏短。系统评价结果提示痹祺胶囊联合西药可降低KOA患者VAS评分并改善SF-36，且所有研究并未出现严重不良事件，表现出较好的临床安全性，揭示痹祺胶囊联合西药可能弥补目前治疗KOA中的不足，具备较好的临床适用性。

另外，本研究仍存在一些局限性。第一，作为首篇对痹祺胶囊治疗KOA进行系统评价研究，符合纳入标准的文献数量偏少，降低了研究的推荐等级和证据强度;第二，部分研究方法学质量偏低，所有文献均未提及具体随机分配隐藏方式、盲法的实施，由此增加了研究的偏倚风险，降低meta分析的证据可信度;第三，所选文献缺乏客观的膝关节影像学疗效指标，未来研究可选取国际公认的影像学指标来评估临床疗效;第四，观察疗程偏短，无法评估KOA患者长期服用痹祺胶囊的疗效稳定性及安全性。

尽管如此，本研究进一步证实了痹祺胶囊联合西药治疗KOA的临床效果，但由于纳入文献数量偏少及存在方法学的不足，使本研究的证据强度降低，目前尚无法推荐具体可靠的治疗方案，尚需更多的高质量临床研究来进一步验证。

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（收稿日期：2019-09-19  本文编辑：李亚聪）