LRRK2 基因突变相关语义变异型原发性进行性失语一例并文献复习

郭仕鹏 陈达宁 雷晓阳 张安妮 吴旭玲 李娅 贺电

语义变异型原发性进行性失语（svPPA）是额颞叶痴呆（FTD）的一种少见亚型，主要表现为单词理解障碍与物体命名障碍，患者多以找词困难为首发症状，尤其是对低频使用词语的找词困难［1］。病程早期影像学表现为颞叶不对称性萎缩，最终确诊仍需组织病理学和（或）致病基因证据，大多数svPPA患者的病理类型主要呈现TAR DNA 结合蛋白⁃43（TDP⁃43）型，少数为tau 蛋白型［2］。额颞叶痴呆具有高度的可遗传性，约半数患者具有家族史，目前已确定的致病基因有16 种［3］，包括微管相关蛋白tau（MAPT）、颗粒蛋白前体（PGRN）、9 号染色体开放阅读框72（C9ORF72），以及含缬酪肽蛋白（VCP）和肉瘤融合基因（FUS）等［4］。本文报告1 例富亮氨酸重复序列激酶2（LRRK2）基因突变相关svPPA 病例，旨在扩充此类疾病的基因突变谱。

病例资料

患者 男性，55 岁。右利手，高中文化。因语言理解障碍3 年、记忆力减退1 年余，于2019 年1 月4 日至我院就诊。患者在3 年前被其家属发现存在语言理解障碍，主要表现为不能理解不常使用的词语，且找词困难，但不影响日常语言交流；之后逐渐出现词汇减少，不能命名常用物体和不能正确理解他人话语，但语言流利度无异常。1 年前出现重复语言并伴记忆力减退，常因“丢三落四”而严重影响正常工作，故提前退休，但穿衣、拖地、洗衣、简单操作手机等基本日常生活能力保留，于2018 年12 月12 日入住外院心身科接受治疗。入院后头部MRI及各项实验室检查均未获得明确的诊断依据，未予特异性治疗，转至我院神经内科记忆障碍亚专科门诊继续接受检查并治疗。患者自患病以来精神状态尚可，意志活动减退，凡事犹豫不决、易受暗示，对做人和做事均缺乏动力与兴趣；睡眠、大小便均正常，体重无明显变化。

既往史、个人史及家族史 既往有高血压病史12 年，糖尿病5 年，规律口服氨氯地平（5 mg/d）、二甲双胍（0.50 g/次× 3 次/d），血压、血糖控制良好。无吸烟及饮酒史。否认痴呆家族史，父母已故。否认近亲婚配。

入院后体格检查 神志清晰，语言理解障碍，对答不切题，自发语言流利，未见发音和语法错误，重复口述“5 年前于外院诊断为糖尿病”。脑神经检查未见明显异常；四肢肌力5 级，肌张力正常；腱反射正常，病理征阴性，步态正常，Romberg 征阴性。心、肺、腹体格检查无明显异常。神经心理学测验量表评估：患者因严重理解障碍无法完成简易智能状态检查量表（MMSE）及蒙特利尔认知评价量表（MoCA）检查。汉语失语成套测验之信息量为3 分（0 ～6 分）、流畅度22 分（21 ～27 分流利）、系列语言11 分（1 ～21 分）及理解0 分（是/否题60 分、听辨认90 分、口头指令0 分），复述89 分（100 分），命名、阅读、书写、结构与空间、运用均无法完成。额叶功能评价量表（FAB）4 分（运动序列测试为1 分，抓握行为3 分）。

辅助检查 实验室检查：血常规未见明显异常。脑脊液常规与生化检测Aβ1～42为1325 pg/ml（562 ～1018 pg/ml）、T⁃tau 水 平413.40 pg/ml（116 ～370 pg/ml）、P⁃tau 58.27 pg/ml（35.84 ～66.26 pg/ml），其余各项指标均于正常值范围。脑电图无特异性异常。影像学检查：T1WI 显示双侧额叶及颞叶不对称萎缩，以左侧更显著（图1），T2WI 可见双侧半卵圆中心、左侧放射冠区少许缺血灶，Fazekas 分级Ⅰ级；头部SWI 未见脑实质内微出血。18F⁃FDG PET 显示双侧额叶及颞叶不对称性萎缩，双侧颞叶及双侧额叶葡萄糖代谢降低，以左侧显著（图2）。基因检测和生物信息学分析：采集患者外周静脉血2 ml，由武汉康圣达医学检验所行高通量基因测序，所测基因包括SNCA、PAPK、MAPT、FUS、PINK 等与认知障碍与运动障碍相关的85 种基因，结果显示，患者存在LRRK2 基因突变，突变位点为第12 染色体外显子25 3468G＞C 杂合突变，导致编码的第1156 号氨基酸由谷氨酸变异为天冬氨酸（图3）。该位点在千人基因组（http：//www.internationalgenome.org/）、ExAC（http：//exac.broadinstitute.org/） ， 以 及 gnomAD（http：//gnomad.broadinstitute.org/）等 数 据 库 中 均 未被收录。通过SIFT（http：//sift.jcvi.org）、LRT（http：//www.genetics.wustl.edu/jflab/）、MutationTaster（http：//www.mutationtaster.org）等多个蛋白功能预测算方法分析该位点的变异，结果显示可能有害，经美国医学遗传学和基因组学会（ACMG）标准判断为意义未明的变异。结合患者临床表现、实验室检查、影像学检查以及基因检测结果，临床诊断为svPPA。

图1 头部MRI 检查所见 1a 横断面T1WI 显示双侧颞叶呈不对称性萎缩，脑回变窄、脑沟增宽，以左侧明显 1b 横断面T1WI 显示双侧额叶呈不对称性萎缩，脑回变窄、脑沟增宽，以左侧明显 图2 头部18F⁃FDG PET 显像所见 2a 双侧颞叶葡萄糖代谢降低，以左侧显著 2b 双侧额叶葡萄糖代谢降低，以左侧显著Figure 1 Head MRI findings Axial T1WI showed asymmetric atrophy in the bilateral temporal lobe (Panel 1a) and bilateral frontal lobe (Panel 1b) with narrowed gyri and widened sulci, which was more remarkable in the left side. Figure 2 18F⁃FDG PET examination 18F⁃FDG PET showed decreased glucose metabolism in bilateral temporal lobe (Panel 2a) and bilateral frontal lobe (Panel 2b), which was significant in the left side.

图3 高通量基因测序显示，LRRK2 基因外显子25 3468G>C 错义突变，为杂合型变异（箭头所示）Figure 3 High⁃throughput sequencing results An exon 25 3468G > C missense mutation (a heterozygous variant, arrow indicates) in the LRRK2 gene was found.

治疗与随访 给予卡巴拉汀3 mg/次（2 次/d）口服改善认知功能，同时采取控制血压、血糖等相关药物治疗。连续服药7 天后复诊症状与体征无明显改善，继续服用上述药物，6 个月后电话随访，语言障碍症状如前，但基本日常生活能力仍保留，未出现明显的精神行为异常。

讨 论

额颞叶痴呆是一组临床表现与病理改变均存在异质性的神经变性病，以突出的社会行为与人格改变或失语为特征，伴额叶和（或）颞叶萎缩变性，部分患者可伴有帕金森综合征或运动神经元病。根据其主要临床表现，额颞叶痴呆可分为行为异常型额颞叶痴呆（bvFTD）和原发性进行性失语（PPA），后者包括语法错乱型进行性失语（nvPPA）和svPPA。svPPA 以单词理解障碍和物体命名障碍为典型症状，但语言流利性、复述能力和语法结构保留。病程早期表现为找词困难，尤其是低频使用的词语，此阶段对完整句子的理解能力仍保留，但理解单个物体名词的能力已受损；随着病情进展，患者逐渐失去对物体特征的认识，语言理解障碍的范围逐渐扩大。该病的影像学表现主要呈大脑半球优势侧颞叶萎缩，随着病情的不断进展最终累及对侧，双侧颞叶受累者可出现行为刻板、语言减少、失去同情心和强迫书写等表现。当病变从颞叶内侧皮质延展至前颞叶后，则可出现情景记忆下降，但视空间能力和执行功能仍相对正常。本文病例的临床表现和疾病演变过程均符合典型的svPPA 特征，语言理解障碍是其最为突出的症状，并成为该患者无法继续工作的主要原因，但病程中语言流利性不受损，逐渐出现情景记忆障碍，就诊时影像学检查提示额颞叶明显萎缩及代谢降低，以左侧显著，根据原发性进行性失语的诊断标准［5］，临床诊断为svPPA。

额颞叶变性（FTLD）系额颞叶痴呆的病理学术语，病理学根据异常包涵体成分分为FTLD⁃tau、FTLD⁃TDP 和FTLD⁃FUS［肉瘤融合蛋白（FUS）］3 种类型，其中半数病例致病包涵体由P⁃tau 蛋白构成，称FTLD⁃tau 型；缺乏P⁃tau 蛋白包涵体的患者，大多数在病理检查时可发现泛素包涵体，称FTLD⁃U 型，泛素化蛋白包括两种，一种是TDP⁃43 蛋白，称为FTLD⁃TDP 型；一种为FUS 蛋白，称FTLD⁃FUS 型。绝大多数额颞叶变性的病理类型属于FTLD⁃tau 型和FTLD⁃TDP 型，而且这两种病理类型的发生率相当，而FTLD⁃FUS 型相对少见，在全部额颞叶变性中仅占5%～10%［6⁃7］。尽管额颞叶变性致病蛋白已明确，但目前通过脑脊液致病蛋白（P⁃tau 和TDP⁃43 蛋白）检测以辅助诊断额颞叶变性、鉴别不同病理亚型的意义仍不明确［8⁃9］。有研究表明，额颞叶变性患者的脑脊液T⁃tau 和P⁃tau 水平可于正常值范围，而Aβ1～42水平则变化不一［10⁃11］，即使FTLD⁃tau 型患者，其脑脊液T⁃tau 和P⁃tau 水平亦可于正常值范围［10］。本文患者脑脊液Aβ1～42和T⁃tau 水平高于正常值，而P⁃tau 水平正常，此结果可以进一步排除阿尔茨海默病（AD），但并不能排除该患者的病理亚型即为FTLD⁃tau 型。

额颞叶变性具有较强的遗传倾向，据文献报道，约20%～50%的患者具有家族史［4］，呈常染色体显性遗传，其中伴肌萎缩侧索硬化的行为异常型额颞叶痴呆患者遗传倾向最强，而svPPA 可遗传性最弱［11］。目前公认的引起家族性额颞叶变性的基因包括MAPT、GRN 和C9ORF72 基因［3⁃4］；此外，引起散发病例的少见致病基因包括VCP、CHMP2B、TARDBP、FUS 和TBK1 等［3⁃4］。 其 中MAPT 和C9ORF72 基因突变与FTLD⁃tau 型有关，FTLD⁃tau 型主要引起行为异常型额颞叶痴呆和非流利型进行性 失 语［12］，但 也 可 引 起svPPA；而GRN、VCP 和C9ORF72 基因突变则主要与FTLD⁃TDP 型有关，FTLD⁃TDP 型除可诱发行为异常型额颞叶痴呆和非流利型进行性失语外，还可导致svPPA 和皮质基底节变性［2］；FUS 基因突变则主要引起FTLD⁃FUS 型，常导致行为异常型额颞叶痴呆，并与肌萎缩侧索硬化的发病有关。由此可见，行为异常型额颞叶痴呆和原发性进行性失语潜在的病理学亚型具有较大的异质性，临床额颞叶痴呆综合征与潜在的病理学亚型无固定的相关性，提示不能单纯依靠变性的组织病理学表现来确定额颞叶痴呆的临床亚型，总之，临床额颞叶痴呆综合征与脑萎缩部位及程度具有较好的相关性［1］。因此，本文病例泛素化蛋白包涵体成分可能为TDP⁃43 蛋白，也可能为过度磷酸化的tau 蛋白。

本文患者通过NGS 测序检测认知功能障碍和运动障碍相关疾病基因，并通过高通量基因测序验证，发现LRRK2 基因外显子25 3468G>C 发生杂合错义突变，查阅相关数据库，发现该位点尚无文献报道，为国内外首次报道。 通过SIFT、LRT、MutationTaster 等多个蛋白质功能预测算方法分析该位点的变异，结果提示可能有害。LRRK2 基因是公认的帕金森病致病基因之一［13］，其编码的蛋白质是一种在种系发生上保守、普遍存在的蛋白质，在人脑神经元和胶质细胞等多种细胞中表达［14］，包括额颞顶叶皮质、基底节区和黑质。多项研究表明，LRRK2 基因除外了与α⁃突触共核蛋白病的发生有关，还与tau 蛋白病发生有关［14⁃17］。目前在经病理诊断的原发性tau 蛋白病（进行性核上性麻痹和皮质基底节变性）的病例中，已确定存在致病的LRRK2基因突变［18］，此外，LRRK2 基因存在额颞叶痴呆的易感位点［19］，并且与tau 蛋白包涵体的产生密切相关［15］。其中，LRRK2 G2019S 突 变 与 额 颞 叶 变 性 的发病有关［20］。目前认为，LRRK2 蛋白在神经变性致病蛋白如tau 蛋白的上游发挥作用［21］，可能以直接或间接的方式与泛素蛋白酶体途径发生联系，对细胞内tau 蛋白水平产生调节作用。由LRRK2 蛋白介导的tau 蛋白酶体降解障碍可使微管相关tau 蛋白磷酸化，增加细胞内tau 蛋白水平，促进tau 蛋白分泌增加，导致tau 蛋白的病理程度不断加重［10］。研究发现，LRRK2 G2019S 还可加强tau 蛋白在神经元之间的传播［16］，进一步提示LRRK2 基因突变可能加重tau 蛋白的病理程度。

综上所述，本文患者携带LRRK2 基因外显子25 3468G>C 的错义突变，导致其编码的LRRK2 蛋白结构和功能发生改变，从而影响tau 蛋白的病理改变，进而导致额颞叶萎缩以及svPPA 的发生。本文报告1 例LRRK2 基因突变相关语义变异型原发性进行性失语，扩大了额颞叶变性的基因突变谱，为未来更加深入研究额颞叶变性的遗传学奠定了一定的基础。

利益冲突无