乌苯美司联合FOLFOX4 方案治疗原发性胃癌近期疗效评价*

王 斌，张永健，郭学海，高秀凤，赵宏阳

（开滦总医院林西医院，河北 唐山 063103）

原发性胃癌癌变主要起源于胃黏膜上皮细胞恶性增生，进而浸润到整个胃部组织。早期胃癌发病并无明显症状，少数出现恶心呕吐等消化道症状而易被忽视，常被漏诊或误诊[1]。确诊时多已处于中晚期，此时应以控制肿瘤病灶、延缓病情进展和改善预后为主要目的[2-3]。化学治疗（简称化疗）是胃癌治疗的常规手段，其中FOLFOX4 方案（奥沙利铂＋亚叶酸钙＋氟尿嘧啶）最常用，临床多用于降低胃癌分期、控制病灶大小[4]。多种化疗药物联用，存在明显毒副作用，损伤机体正常组织，减弱机体免疫功能，故在化疗期间有必要给予辅助治疗。乌苯美司，在各型肿瘤的辅助治疗中可提高机体免疫力，改善预后[5]。S 期激酶相关蛋白2（Skp2）与细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白（P27kipl）表达与胃癌病情进展相关，可为病情监测、疗效评估提供依据[6]。本研究中观察了FOLFOX4 方案联合乌苯美司治疗原发性胃癌的临床疗效及对患者Skp2 和P27kipl 蛋白表达的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：经CT、核磁共振（MRI）、组织病理学检查确诊，且符合日本《胃癌治疗指南》（第5 版）诊断标准[7]；卡氏评分不低于60 分；预计生存周期长于6个月；对本研究拟用药物无严重过敏史。本研究内容符合《赫尔辛基医学宣言》中的伦理学要求，患者家属对本研究知情同意。

排除标准：严重心、肝、肾功能不全；精神状态、认知功能异常，不能配合治疗；入组前已接受其他治疗；治疗期间并发自身免疫性疾病、炎性疾病。

脱落剔除标准：中途自愿退出本研究；随访期间失访；未按治疗方案连续接受治疗；检测结果缺失或不完善。

病例选择与分组：选取医院2015年6月至2018年6月收治的原发性胃癌患者98 例，按住院先后顺序进行编号，奇数号纳入观察组，偶数号纳入对照组，各49 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n ＝49）

1.2 方法

两组患者均予FOLFOX4 方案治疗，即第1 天予注射用奥沙利铂（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20000337，规格为每支50 mg）85 mg／m2，加入250 mL 5%葡萄糖注射液中，静脉滴注2 h；第1，2 天予注射用亚叶酸钙（悦康药业集团有限公司，国药准字H20044158，规格为每支按C20H23N7O7计100 mg）200 mg／m2，加入250 mL 0.9% 氯化钠注射液中，静脉滴注；第1，2 天和第14 天予注射用氟尿嘧啶（山西普德药业股份有限公司，国药准字H20051113，规格为每支250 mg）400 mg／m2，加入500 mL 0.9% 氯化钠注射液中，静脉滴注20 h。观察组患者加服乌苯美司胶囊（成都苑东生物制药股份有限公司，国药准字H20094031，规格为每粒10 mg），每次3 粒，每日1 次。两组患者均以4 周为1个治疗周期，连续治疗3个周期。

1.3 观察指标及疗效判定标准

观察指标：治疗前后采集患者空腹静脉血各5 mL，离心，分离得血清。采用Attune NxT 型流式细胞仪（美国Thermo Fisher 公司）检测患者血清中免疫功能指标细胞的阳性率，并计算以酶联免疫吸附法，采用SpectraMax Paradigm 型全自动多功能酶标仪（美谷分子仪器有限公司）检测患者血清中Skp2 和P27kipl 水平，试剂盒均购于北京奥维亚生物技术有限公司，严格按说明书操作。

近期疗效判定[8]：完全缓解（CR），病灶完全消失持续超过1个月，各项生命指标检查均正常；部分缓解（PR），病灶减少不少于50%，持续超过1个月，各项生命指标检测有显著改善，接近正常值；稳定（SD），病灶缩小不超过50%，增大不超过25%，持续超过1个月，各项检测指标有一定改善；进展（PD），病灶增大超过25%，生命体征指标进一步恶化。总有效＝CR ＋PR。

安全性：观察患者治疗期间恶心呕吐、脱发、消化道出血、骨髓抑制等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2 至表5。

表2 两组患者近期临床疗效比较[例（%），n ＝49]

表3 两组患者肿瘤相关蛋白水平比较（±s，n ＝49）

表3 两组患者肿瘤相关蛋白水平比较（±s，n ＝49）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。表5 同。

组别Skp2（pg／mL） P27kipl（ng／mL）观察组对照组t 值P 值治疗前82.34±9.1981.07±9.350.6780.499治疗后42.46±6.14*49.22±7.05*5.0620.000治疗前65.34±8.1163.92±8.030.8710.386治疗后91.54±9.72*85.76±9.16*3.0290.003

表4 两组患者不良反应发生情况比较[例（%），n ＝49]

3 讨论

原发性胃癌是我国最常见的恶性肿瘤，每年有大量的患者因其死亡。中晚期胃癌患者的癌细胞迅速进展和转移，难以对其实施根治性手术，临床常采取化疗。FOLFOX4 方案包括奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶3 种化疗药物[9]。奥沙利铂为第3 代铂类抗肿瘤药物，通过作用于细胞的DNA 而抑制癌细胞的生长增殖，与顺铂、卡铂等比较，对癌细胞靶点的作用更强、起效更快。氟尿嘧啶主要作用于细胞S 期，抑制癌细胞的合成和增殖。亚叶酸钙增强了氟尿嘧啶在体内的代谢物活性，从而增强了氟尿嘧啶在体内的细胞毒作用[10]。因此，该方案可良好地控制肿瘤病灶，也成了临床胃癌化疗的首选方案。但FOLFOX4 方案中多种化疗药物的合用，在增强疗效的同时也增加了毒副作用，会损伤机体正常细胞及免疫功能[11]。因此，在化疗期间应给予相应辅助治疗。近些年乌苯美司在肿瘤的辅助治疗中发挥了良好的效果。

表5 两组患者免疫功能指标比较（±s，n ＝49）

表5 两组患者免疫功能指标比较（±s，n ＝49）

组别CD3＋（%） CD4＋（%） CD8＋（%） CD4＋／CD8＋观察组对照组t 值P 值治疗前47.32±5.4748.53±5.341.1080.271治疗后55.21±5.72*52.03±5.41*2.8270.006治疗前34.33±4.6733.90±4.710.4540.651治疗后45.39±5.02*40.24±5.57*4.8080.000治疗前32.90±4.2233.55±4.170.7670.445治疗后26.24±2.18*28.97±2.69*5.5190.000治疗前1.04±0.181.01±0.160.8720.385治疗后1.73±0.25*1.42±0.21*6.6460.000

本研究中，相比于对照组，观察组临床疗效得到了进一步提升，表明乌苯美司能进一步提高胃癌的化疗效果，抑制病灶，控制病情进展。乌苯美司是高效免疫调节剂，是从链霉菌属中培养分离得到的二肽类化合物，可强效抑制氨基肽酶活性，并与癌细胞上的氨基肽酶位点结合，从而抑制癌症细胞的正常生长、繁殖，促进其凋亡[12]。另外，乌苯美司还能特异性地作用于淋巴细胞和单核巨噬细胞，加速对癌细胞的吞噬，从而进一步缩小肿瘤病灶，延缓癌细胞的增殖扩散[13]。观察组患者的CD3＋和CD4＋阳性率，CD4＋／CD8＋均高于对照组，CD8＋阳性率低于对照组，充分表明乌苯美司对胃癌患者的免疫功能具有保护作用。其原因为乌苯美司可阻断肿瘤细胞CD13的细胞活性，增强白细胞介素的敏感性，从而增强T 淋巴细胞功能，刺激吞噬细胞和骨髓干细胞发挥免疫防御功能，恢复重建损伤的免疫功能[14]。Skp2 在各种肿瘤细胞中呈高表达状态，是调控肿瘤细胞转化、增殖的重要蛋白，Skp2 表达水平升高，提示癌细胞进展快，易发生转移和复发[15]。P27kipl 在肿瘤的进展过程中呈异常表达，通过调节肿瘤细胞周期蛋白依赖性激酶的阈值而抑制其增殖，是一种重要的抑癌基因蛋白，在胃癌患者机体中呈低表达状态[16]。因此，通过对Skp2 和P27kipl 表达水平的判断可评估胃癌的治疗效果。本研究中，观察组Skp2 水平低于对照组，P27kipl 水平高于对照组，表明乌苯美司对胃癌化疗的辅助效果较好，能调节Skp2 和P27kipl 水平。此外，观察组加用乌苯美司治疗，不良反应未明显增加。

综上所述，乌苯美司联合FOLFOX4 方案治疗原发性胃癌，能提升患者的免疫功能，调节Skp2 与P27kipl水平。