替格瑞洛联合低分子肝素治疗急性冠脉综合征临床观察*

孙定军，邢 波，陈漠水，林德洪，张福伟

（海南省海口市人民医院·中南大学湘雅医学院附属海口医院，海南 海口 570208）

急性冠脉综合征（ACS）是以冠状动脉粥样硬化斑块的形成与破裂为主要病理基础的系列疾病，硬化斑块形成破裂后在冠脉血管中形成血栓，使心肌供血不足，出现缺血坏死，进而导致心绞痛、心肌梗死等严重心血管事件[1-2]。其临床表现为胸痛、胸闷、心律失常、心力衰竭、猝死等[3]。目前，治疗ACS 多以溶栓、抗血小板、抗凝、调血脂等药物为主[4]。低分子肝素是ACS 治疗中最常用的抗凝药物，但由于ACS 具有复杂的血液斑块发病形成机制，单用时溶栓疗效欠佳。根据2014年美国心脏病协会非ST 段抬高型急性冠脉综合征（NSTE-ACS）治疗指南推荐，联合用药治疗ACS 可发挥更好的疗效[5]。替格瑞洛、氯吡格雷、阿司匹林等抗血小板药物在ACS 辅助治疗中的效果越发突出，其中替格瑞洛是近年来逐渐受到临床医师认可的新型抗血小板药物[6]。本研究中尝试将其与低分子肝素联合应用治疗ACS，并观察疗效及对患者血清炎性因子基质金属蛋白酶-9（MMP-9）及髓过氧化物酶（MPO）水平的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合中国医师协会急诊医师分会制订的《急性冠脉综合征急诊快速诊疗指南》[7]，经心电图、冠状动脉造影等检查确诊；首次发病；精神状态、认知功能正常，能配合治疗；对本研究拟用药物无过敏反应和禁忌证。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者或其家属签署知情同意书。

排除标准：合并其他心脑血管疾病；严重感染，炎症性疾病，自身免疫性疾病；血液功能障碍；妊娠期或哺乳期；恶性肿瘤。

脱落剔除标准：中途自愿退出本研究；未按本研究治疗方案服用药物；随访或疗效评估期间失访。

病例选择与分组：选取医院2018年1月至2019年7月收治的ACS 患者92 例，按入院先后顺序编号，奇数号患者纳入观察组，偶数号患者纳入对照组，各46 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（ n ＝46）

1.2 方法

两组患者均予ACS 常规治疗，即补液、维持水电解质平衡、抗血小板和抗凝溶栓、硝酸酯类药物治疗等，并予低分子肝素钙注射液（深圳赛保尔生物药业有限公司，国药准字H20060191，规格为每支0.5 mL ∶5000 AXa IU）皮下注射，每次1 支，每日2 次。观察组患者加服替格瑞洛片（阿斯利康制药公司，国药准字J20130020，规格为每片90 mg），每次1 片，每日2 次。两组均治疗4 周。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：采用Vivid i 型彩色多普勒超声诊断仪（美国GE 公司）监测患者治疗前后的心功能指标水平，包括左室射血分数（LVEF）、左室收缩末内径（LVESd）、左室舒张末内径（LVEDd）。采集患者治疗前后的空腹静脉血，常规离心，分离得血清，采用ACL-8000 型全自动血凝分析仪（美国Beckman 公司）检测患者的凝血指标水平，包括D-二聚体（D-D）、纤维蛋白原（FIB）、活化部分凝血活酶时间（APTT）；以酶联免疫吸附试验法，采用SpectraMax® iD5 型多功能酶标仪（美谷分子仪器＜上海＞有限公司）检测患者血清中的MMP-9 和MPO 水平。试剂盒均购自上海默克试剂公司，严格按说明书步骤操作。

疗效判定[8]：显效，胸部不适、心悸、气急、烦躁、心绞痛等症状完全消失，心功能分级提高不少于2 级；有效，临床症状明显好转，心功能分级提高1 级；无效，临床症状无明显改善，心功能分级未提高。总有效＝显效＋有效。

安全性：观察治疗期间患者恶心呕吐、食欲下降、出血、腹泻等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2 至表6。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%），n ＝46]

表3 两组患者心功能指标水平比较（±s，n ＝46）

表3 两组患者心功能指标水平比较（±s，n ＝46）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。表4、表5 同。

组别LVEF（%） LVESd（mm） LVEDd（mm）观察组对照组t 值 P 值治疗前39.11±7.2040.54±7.460.9350.352治疗后56.92±8.17*51.36±7.98*3.3020.001治疗前52.37±7.3551.52±7.520.5480.585治疗后38.90±6.47*43.45±6.98*3.2420.002治疗前63.43±7.8162.45±7.590.6100.543治疗后47.34±6.60*53.54±6.92*4.3970.000

表4 两组患者凝血功能指标水平比较（±s，n ＝46）

表4 两组患者凝血功能指标水平比较（±s，n ＝46）

组别D-D（μg／L） FIB（g／L） APTT（s）观察组对照组t 值 P 值治疗前291.34±30.83296.42±31.350.7840.435治疗后195.34±20.34*207.82±22.11*2.8170.006治疗前4.15±1.194.29±1.250.5500.584治疗后3.19±0.79*3.76±0.85*3.3310.001治疗前25.62±2.0225.10±1.971.2500.215治疗后30.34±1.89*28.97±1.83*3.5310.001

表5 两组患者血清炎性因子水平比较（±s，n ＝46）

表5 两组患者血清炎性因子水平比较（±s，n ＝46）

组别MMP-9（μg／L） MPO（ng／mL）观察组对照组t 值P 值治疗前95.27±9.1993.49±9.460.9150.362治疗后45.97±7.15*51.10±7.41*3.3790.001治疗前48.06±6.8247.32±6.680.5260.600治疗后16.34±4.62*21.38±4.94*5.0140.000

表6 两组患者不良反应发生情况比较[例（%），n ＝46]

3 讨论

ACS 的发病机制多认为受体内血流因素、炎性反应的影响。患者由于各种因素的影响导致血脂水平改变，出现动脉粥样硬化并导致斑块形成，随着病情进展，硬化斑块破裂在血管中形成血栓和各种栓塞性物质，影响心肌血管内的血流供应，造成患者心肌缺血缺氧，从而导致ACS 的发生[9]。根据对ACS 发病机制的研究，该病的治疗应以调血脂、抗血小板、抗凝、溶栓等为原则，并可联用上述不同种类药物。低分子肝素是普通肝素解聚得到的相对分子质量为4000 ～6000 的小分子肝素制剂，具有较强的抗凝作用，与普通肝素相比，其吸收及起效更快，对硬化斑块组织和血栓有较强的溶解作用，从而改善血液的高凝状态和血流灌注。但单用低分子肝素仅能抗凝血，不能抗血栓，难达到满意效果，需联用其他作用机制的药物。

本研究结果显示，观察组临床疗效好于对照组，表明替格瑞洛的辅助应用对于ACS 患者的溶栓治疗有较强作用。替格瑞洛具有较强的抗血小板作用，目前各项指南中均将其列为ACS 一线治疗药物。其作用机制是通过抑制机体血小板的P2Y12受体，并与该受体可逆性结合，减少血小板的聚集，从而保护和修复心肌细胞和心脏动脉血管。替格瑞洛较氯吡格雷可更迅速、更强地抗血小板聚集，并与P2Y12受体是可逆性结合，不会对患者的血小板功能产生负面影响，治疗安全性更好[10-11]。观察组患者的LVEF，LVESd，LVEDd 改善效果比对照组更明显。替格瑞洛通过改善血液中斑块性物质的状态，可减少血小板的聚集，从而改善心肌供血功能，恢复和提高患者的心功能指标[12]。

D-D 是血栓性疾病诊断评估的重要指标，是最简单的纤维蛋白降解产物，其水平升高说明体内存在高凝状态。FIB 是由肝脏合成的具有凝血功能的蛋白质，其水平升高也直接反映机体血液处于高凝状态，血流速度减慢，血液黏滞性增加。APTT 越短表明机体高凝状态越严重[13]。本研究结果显示，观察组患者的D-D，FIB，APTT 均显著改善。替格瑞洛通过抑制血小板的聚集，加速血液流动和血液循环，从而改善血液的高凝状态。ACS 病情进展过程中粥样硬化斑块破裂及血栓形成实质上是慢性炎性反应过程，伴随着多种炎性因子水平的异常改变，MPO 与MMP-9 均为体内的炎性因子，大量存在于易损斑块中，近年的研究证实均与ACS 中易损斑块的活动性密切相关[14]。MMP-9 由单核细胞、巨噬细胞等细胞以酶原形式分泌到细胞外，动脉粥样斑块的肩部和泡沫细胞聚集部位的MMP-9 表达及分泌增加。MPO 为由活化的中性粒细胞、单核细胞及动脉粥样斑块内巨噬细胞分泌的活性酶。研究发现，在粥样斑块破裂处表现为MPO 水平升高[15-16]。因此，在ACS 治疗过程中通过观察MMP-9 和MPO 水平的变化，可以判断患者的病情进展、疗效及预后效果。本研究中，观察组患者治疗后的MMP-9 和MPO 水平均低于对照组，表明增加替格瑞洛治疗后的ACS 引起的炎性反应得到了更好的缓解。同时，观察组不良反应未明显增加。

综上所述，替格瑞洛联合低分子肝素治疗ACS，可改善患者的心功能和凝血功能指标水平，降低MMP-9和MPO 等炎性因子水平。