喹硫平联合丙戊酸钠治疗缓解期双相障碍临床研究*

赵俊霞，邓巧恩，刘光伟，赵 栋，綦 航

（河北省石家庄市第八医院，河北 石家庄 050000）

双相障碍属心境障碍，发病率、误诊率和复发率均较高。随着社会的快速发展，人们生活压力的增加，其发病率呈升高趋势，且发病人群趋于年轻化[1-2]，且80%患者存在不同程度的认知功能损害[3]。心境稳定剂和抗精神病药物联用是治疗临床症状复杂化双相障碍的有效手段[4]。国际公认的心境稳定剂丙戊酸钠治疗双相障碍的效果甚微，且起效慢，长期过量服用易对肝功能和血液循环系统造成损害。喹硫平是美国食品和药物管理局（FDA）批准用于躁狂急性病治疗的非典型抗精神病药物，作用机制为阻断多巴胺和5-羟色胺（5-HT）受体，临床适应性较好，在发挥抗精神病疗效的同时，对身体其他部位的副作用小[5]。本研究中观察了喹硫平联合丙戊酸钠治疗缓解期双相障碍的临床疗效及对患者氧化应激、生活质量和认知功能的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合第4 版《美国精神疾病诊断与统计手册》（DSM-Ⅳ）[6]双相障碍诊断标准；符合缓解期定义，即出院时疗效评定为治愈或明显好转，汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）评分小于7 分，Bech-Rafaelsen 躁狂量表（BRMS）评分小于7 分。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

排除标准：入组前1个月接受过药物治疗；实验室检查指标异常；其他神经系统疾病；妊娠期或哺乳期。

病例选择与分组：选取我院2017年3月至2019年3月收治的缓解期双相障碍患者82 例，按随机数字表法分为对照组和观察组，各41 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n ＝41）

1.2 方法

两组均予丙戊酸钠缓释片（信东生技股份有限公司，医药产品注册证号HC20181023，规格为每片0.5 mg）口服，每次0.5 mg，每日2 次。观察组患者加服富马酸喹硫平片（苏州第壹制药有限公司，国药准字H20030742，规格为每片0.1 g），前4 天分别予50 mg（第1 天），100 mg（第2 天），200 mg（第3 天）和300 mg（第4 天）；从第5 天起，将剂量逐渐增加到有效剂量范围内（一般为每次300 ～450 mg），每日2 次。两组患者均治疗2个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：分别于治疗前后采集患者空腹静脉血各5 mL 置乙二胺四乙酸（EDTA）采血管中，3000 r／min 离心15 min，分离得血浆，检测过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）和丙二醛（MDA）等氧化应激指标水平。试剂盒均购自南京建成生物工程研究所，严格按说明书操作。采用世界卫生组织生存质量测定量表简表（WHOQOL-BREF）[7]评价患者治疗后的生存质量，该问卷包括社会关系、生理、环境和心理4个领域，每个领域满分100 分，分值越高表明生存质量越高。采用认知功能连线测试（TMT）[8]评价患者治疗前后的认知功能，主要包括TMT-A（数字）部分和TMT-B（字母）部分，耗时越短表明认知功能越好。

疗 效 判 定[9]：显 效，HAMD-17 减 分 率≥50% ，BRMS 减分率≥75%；有效，30%≤HAMD -17 减分率＜50%，25%≤BRMS 减分率＜75%；无效，HAMD-17减分率＜30%，BRMS 减分率＜25%。总有效＝显效＋有效。减分率＝（治疗前总积分-治疗后总积分）／治疗前总积分×100%。

安全性：观察治疗期间患者恶心呕吐、便秘、嗜睡、口干、心动过速等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2 至表6。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%），n ＝41]

表3 两组患者氧化应激指标水平比较（±s，n ＝41）

表3 两组患者氧化应激指标水平比较（±s，n ＝41）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。

组别CAT（U／mL） SOD（pg／mL） MDA（nmol／mL）对照组观察组t 值 P 值治疗前8.61±1.218.62±1.230.0370.971治疗后10.13±2.20*11.19±2.03*2.2670.026治疗前115.26±11.25117.84±10.821.0580.293治疗后120.57±12.84*128.77±11.49*3.0470.003治疗前5.83±1.065.81±1.040.0860.932治疗后4.22±0.87*2.81±0.68*8.1760.000

表4 两组患者生存质量评分比较（±s，分，n ＝41）

表4 两组患者生存质量评分比较（±s，分，n ＝41）

组别对照组观察组t 值P 值社会关系领域74.16±4.2189.49±4.3416.2340.000生理领域75.25±5.1390.12±5.0813.1880.000环境领域73.06±4.9587.83±5.1113.2930.000心理领域77.02±4.6092.15±4.7114.7150.000

3 讨论

双相障碍是临床常见精神疾病，病程表现为抑郁发作与躁狂或轻躁狂循环发作或反复间歇交替发作，具有发作性、混合迁延性和循环往复性。在所有精神障碍疾病中双相障碍自杀率最高，且发病人群趋于年轻化[9]。目前，临床对双相障碍的发病机制尚不清楚，多巴胺功能亢进、中枢神经系统5-HT 功能下降等是可能的致病因素。丙戊酸钠为经典心境稳定剂，具有稳定情绪的作用，现已成为双相障碍一线治疗药物。其作用机制在于提升脑内γ-氨基丁酸水平，促进脑神经γ-氨基丁酸传递，抑制γ-氨基丁酸氨基转移酶活性，从而降低神经兴奋性，抑制双相障碍发作。但临床实践显示，丙戊酸钠起效慢、不良反应多。双相障碍病情复杂，丙戊酸钠常与非典型抗精神病药联用。喹硫平为新型非典型抗精神病药，起效快、镇静效果好，主要通过阻断多巴胺和5-HT 受体，发挥拮抗作用治疗双相障碍。

表5 两组患者认知功能比较（±s，s，n ＝41）

表5 两组患者认知功能比较（±s，s，n ＝41）

TMT-A TMT-B组别治疗前71.13±2.4571.08±2.410.0930.926治疗后61.25±3.1651.28±3.0714.7480.000 t 值P 值t 值P 值对照组观察组t 值P 值15.82232.5330.0000.000治疗前90.25±5.2790.33±5.180.0690.945治疗后80.22±7.0571.15±4.257.0550.0007.29618.3290.0000.000

表6 两组患者不良反应发生情况比较[例（%），n ＝41]

本研究结果显示，观察组总有效率显著高于对照组。观察组患者的HAMD 和BRMS 评分均明显下降，抑郁和躁狂症状缓解。该研究结果与于浚玫等[10]报道的喹硫平联合丙戊酸镁治疗双相障碍的临床效果一致，均得益于喹硫平特殊的药理作用机制。多项临床实践显示，双相障碍致病过程中氧化应激失衡，即因清除机体氧自由基能力下降或机体氧自由基生成增加，机体氧自由基清除和生成失衡，氧化应激产物已成为双相障碍生物学标志物。本研究中，观察组患者的CAT 和SOD 水平均升高，MDA 水平下降，表明患者的氧化应激反应显著改善[11-12]。张载福等[13]在血清S100B 蛋白与双相抑郁预后相关性的研究中发现，正常人体内氧化物与抗氧化物的平衡状态被打破，常出现氧化应激损伤，影响DNA 结构稳定。

双相障碍病情发展过程中，不仅对患者情绪状态产生负面影响，还会不同程度影响患者认知功能、日常生活和工作。且临床普遍认为，即使临床已有效控制急性期双相障碍患者的临床症状，但其缓解期的认知功能损害仍存在[14]。朱颀峰等[15]研究发现，喹硫平联合碳酸锂可改善双相障碍躁狂发作患者的认知功能。本研究中，观察组患者治疗后的TMT-A 和TMT-B 时间均缩短，即患者的认知功能恢复良好，且患者的生活质量明显改善。分析原因，喹硫平是多巴胺和5-HT 受体拮抗剂，主要代谢产物为5-HT 受体部分激动剂，阻断受体增加和多巴胺的释放，从而改善认知功能。此外，联合用药后患者不良反应发生率无明显增加。

综上所述，喹硫平联合丙戊酸钠治疗缓解期双相障碍，能升高机体氧化应激水平，明显改善患者的生活质量和认知功能。