新型冠状病毒肺炎抗病毒药物相互作用研究*

2020-07-02陈昭阳骆旭东何治尧

中国药业 2020年12期

陈昭阳，骆旭东，何治尧，柏杨，徐，3，苏娜△

（1. 四川大学华西医院临床药学部，四川成都 610041； 2. 四川大学生物治疗国家重点实验室，四川成都 610041；3. 四川大学华西药学院临床药学与药事管理学系，四川成都 610041）

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情正严重危害着人类的生命健康。对于COVID -19，尚无特效治疗药物，目前临床抗新型冠状病毒试验性治疗药物包括α-干扰素、洛匹那韦／利托那韦（LPV／r）、利巴韦林、磷酸氯喹、阿比多尔[1]。《中国-世界卫生组织新型冠状病毒肺炎（COVID-19）联合考察报告》指出，55924 例确诊病例中，77.8%的患者年龄介于30 ～69 岁（中位年龄51 岁），60 岁以上及患高血压、糖尿病、心血管系统等慢性基础疾病的人群为重症和死亡高危人群[2]。上述人群由于基础疾病的原因，常需多药合用，治疗COVID-19期间，基础疾病治疗药物和抗病毒药物间可能产生相互作用，干扰疗效，甚至产生严重的药品不良反应（ADR）。在此，对抗新型冠状病毒药物的药物相互作用（DDI）进行综述，为临床合理使用抗新型冠状病毒药物提供参考。现报道如下。

1 药物相互作用

DDI 是指同时或间隔一定时间先后使用2 种或2 种以上药物后产生的负荷效应[3]。这种效应是药物间彼此发生反应，或在机体的代谢酶、转运蛋白等因素主导下产生的，改变了药物原有的理化性质和吸收、分布、代谢、排泄过程，产生了单种药物所不具有的药理作用或ADR。其临床表现为药效增强或减弱、ADR 加重或减轻。

DDI 包括药动学、药效学、药剂学的相互作用。其中药动学相互作用研究最多，临床常见，涉及药物在体内的整个吸收、分布、代谢、排泄过程[3-4]。而介导这些相互作用的物质主要有：1）药物代谢酶，大部分是Ⅰ相代谢中的细胞色素P450（CYP450），其次是Ⅱ相结合反应中的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UTGs）；2）药物转运体，主要为三磷酸腺苷结合盒（ABC）转运体和溶质转运蛋白（SLC）转运体[5]。重视这些类型的DDI 研究，可有效避免其带来的用药风险，保障药物的安全使用。

2 抗新型冠状病毒药物及DDI

2.1 α-干扰素

《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》推荐试用α-干扰素雾化吸入以抗病毒。但目前国内尚无其雾化制剂，临床常用干扰素α1b 和干扰素α2b[6]。虽雾化给药后局部药物浓度高，很少吸收入血，但仍需注意DDI。

α-干扰素为CYP1A2 抑制剂[7-9]，故与经肝药酶CYP1A2 代谢的药物合用会造成后者代谢降低，药物在体内蓄积，血药浓度升高，ADR 风险增加。经CYP1A2代谢的药物包括茶碱、氯氮平、咖啡因、普萘洛尔、华法林、对乙酰氨基酚等[10]。其中，α-干扰素与茶碱合用时后者的血药浓度会升高100%[11]。故当这些药物和α-干扰素合用时需酌情减量或换药。α-干扰素也会抑制CYP2C19 和CYP3A4 的活性[12-13]。WONG 等[12]报道了1 例皮下注射α-干扰素11 MU、每周3 次，同时口服吉非罗齐600 mg、每日2 次的患者出现严重肝功能损害，推测可能是由于α-干扰素和吉非罗齐均可抑制CYP1A2 和CYP2C19 的活性，同时其也是代谢底物，造成药物在体内蓄积，产生严重ADR。CYP3A4 在CYP450中占50%，许多药物均经CYP3A4 代谢（见表1），这类药物和α-干扰素合用时需谨慎。TANVETYANON 等[14]以唑来膦酸联合α-干扰素治疗1 例类癌肿瘤，患者出现严重低钙血症及急性肾功能损害，推测α-干扰素可增强唑来膦酸对破骨细胞的抑制作用，从而增加低钙血症的风险。

表1 α-干扰素对CYP450 的抑制

α-干扰素雾化吸入时，可能存在和其他雾化液配伍使用情况，当2 种及以上药物配伍使用时可能出现反应，表现为药剂学的DDI。王兵等[15]使用干扰素α2b 和吸入用沙丁胺醇、吸入用布地奈德、吸入用特布他林、盐酸氨溴索、地塞米松配伍雾化，在冷凝液中未发现新物质生成，药物结构均未发生变化，但和吸入用异丙托溴铵溶液配伍后，药物结构发生变化，干扰素α2b 蛋白成分基本消失。杨明明等[16]使用干扰素α1b 和布地奈德、异丙托溴铵和特布他林配伍雾化，结果配伍后0 ～4 h内药物外观、含量、纯度和干扰素活性均无明显变化，但干扰素药效一定程度减弱，布地奈德含量出现较大幅度降低。上述药物和α-干扰素配伍后是否能用于临床，有待进一步研究。

2.2 LPV／r

LPV／r 多用于抗人类免疫缺陷病毒-1（HIV-1）的治疗，试用于COVID-19 的治疗。LPV／r 为CYP3A抑制剂，故经CYP3A 代谢的药物和LPV／r 共用时会造成前者代谢降低，血药浓度增高，可能会引发严重ADR。同时，LPVr 也是CYP3A 的代谢底物，和对CYP3A有抑制或诱导作用的药物联用时，将会影响LPV／r 在体内的正常代谢过程，从而影响其疗效。此外，LPV／r 还会抑制P-糖蛋白、有机阴离子转运多肽（OATP1PB1）的葡萄糖醛酸化诱导作用。目前，许多药物和LPV／r 的相互作用较明确，通过对药物剂量的调整和用药监护可有效避免LPV／r 和一些常用药物间的相互作用。详见表2[17-18]。

2.3 利巴韦林

利巴韦林是广谱抗病毒药物，人肝和大鼠肝微粒体的体外研究结果表明，CYP450 介导的利巴韦林代谢很少或没有，由CYP450 介导的DDI 可能性极小[25]。但仍和一些药物存在明确的相互作用，包括硫唑嘌呤、华法林、核苷类似物及一些中药。

利巴韦林和硫唑嘌呤联用会增加硫唑嘌呤骨髓抑制ADR 的风险[26-27]。PEYRIN-BIROULET 等[26]认为，利巴韦林通过抑制次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（IMPDH）的活性干扰硫唑嘌呤的正常代谢，增加了6-甲基化衍生物的浓度，降低了代谢产物6-硫鸟苷酸浓度，抑制了骨髓。故应避免利巴韦林和硫唑嘌呤联用，如必须联用，需监测血细胞水平，谨防骨髓抑制的发生。利巴韦林和华法林联用会增加华法林的需要量[28-29]，SCHULMAN[30]推测利巴韦林可能通过与华法林受体结合或拮抗华法林受体而减少华法林的吸收，但缺乏支持这一潜在机制的证据。另一研究发现，1 例血友病患者使用利巴韦林4 周后血浆中维生素K 依赖性凝血因子Ⅶ的活性增加了15% ～20%，虽然参与研究的患者没有服用华法林，但使用利巴韦林增加了凝血因子Ⅶ的合成，这可能是华法林需求量增加的潜在机制[31]。利巴韦林和华法林联用时应适当增加华法林的剂量，并密切监测患者的国际标准化比值（INR）。利巴韦林可抑制核苷类似物齐多夫定、拉米夫定、司他夫定的磷酸化进程，产生拮抗作用，导致毒性增加[32]。利巴韦林和去羟肌苷联用会导致严重毒性，包括肝功能衰竭、周围神经病变、胰腺炎、有症状的高乳酸血症和乳酸性酸中毒[25，33-34]，利巴韦林应避免和这些核苷类似物联用。利巴韦林和一些中药间也存在相互作用，LIAO 等[35]通过动物体内药代动力学实验证实，水飞蓟宾、甘草酸会显著降低利巴韦林的药时曲线下面积（AUC）和峰浓度（Cmax），苦参碱可降低利巴韦林代谢物的AUC 和Cmax，提示这些中药会降低利巴韦林的疗效。

2.4 磷酸氯喹

氯喹是治疗疟疾的药物，试用于治疗COVID-19，与一些药物存在DDI，包括西咪替丁、氨苄西林、环孢素、卡马西平、抑酸剂等。详见表3[36-37]。

表2 洛匹那韦／利托那韦药物相互作用

表3 磷酸氯喹药物相互作用

2.5 阿比多尔

阿比多尔是用于抗流感病毒的药物，试用于治疗COVID-19。有研究指出，阿比多尔主要通过CYP3A4代谢[42-43]，故可推断对CYP3A4 有影响的药物和阿比多尔联用可能产生相互作用。对CYP3A4 有诱导作用的药物包括利福平、苯巴比妥、卡马西平、苯妥英钠、地塞米松[10]，阿比多尔若和这些药物联用可能会加速前者的代谢，降低其血药浓度，联用时应适当增加阿比多尔剂量，并密切监测。对CYP3A4 有抑制作用的常用药物包括氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、克拉霉素、地尔硫、维拉帕米、氟伏沙明、氟西汀、甲硝唑、利托那韦、西咪替丁[10]。这些药物和阿比多尔联用可能会降低后者的代谢，升高其血药浓度，增加ADR 风险，联用时适当减少阿比多尔的剂量，并密切观察ADR。其他经CYP3A4代谢的底物和阿比多尔间可能会产生相互竞争作用，影响药物疗效（见表1）。

有研究提示，阿比多尔会抑制UTG1A9 和UTG2B7的活性[44]，也会经UTG1A9 代谢[45]。故和经UTG1A9 和UTG2B7 代谢的药物联用时，可能会出现DDI。经UTG1A9 代谢的药物[46]包括对乙酰氨基酚、双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬酯、丙戊酸钠、吗啡、丙泊酚、雷洛昔芬。经UTG2B7 代谢的药物[46]包括布洛芬、酮洛芬、萘普生、吲哚美辛、双氯芬酸、氟比洛芬酯、表柔比星、依折麦布、吉非罗齐、吗啡、纳曲酮、齐多夫定、丙戊酸钠、他克莫司。这些药物和阿比多尔需谨慎联用，并密切观察ADR，及时做好药物的调整。