血清KL-6与肿瘤标志物在特发性肺纤维化诊断中的意义及关联性分析

陈勇，王静

(郑州大学第一附属医院 呼吸与重症二科，河南 郑州 450052)

特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种慢性进行性以肺泡与支气管以外的肺间质病变为主的疾病，其具有高发病率与低生存率的特点，是呼吸科较常见的一类疾病[1]。2013年美国胸科学会(American Thoracic Society，ATS)和欧洲呼吸学会(European Respiratory Society，ERS)将其列为间质性肺疾病(interstitial lung disease，ILD)分类中的特发性间质性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia，IIP)中的一种[2]。其临床表现常有相应肺弥散功能、肺容量的下降，胸部CT随着病情进展常表现为双肺靠近胸膜下的纤维条索状、网格状阴影，部分呈蜂窝状改变。临床上IPF的诊断需要借助高分辨CT或纤维支气管镜、外科肺活检病理等，需要排除其他已知原因(如结缔组织病、环境、药物等)。这些检查虽然诊断率较高，但存在相应缺点(如放射性，费用较高，有创伤等)。本研究旨在探讨血清KL-6与肿瘤标志物在特发性肺纤维化临床诊断中的价值及相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象本研究回顾性收集了2018年4月至2019年6月于郑州大学第一附属医院就诊的44例IPF患者的临床指标，男28例，女16例，年龄29～77岁，平均(61.45±11.42)岁。纳入标准：入院后经临床、纤维支气管镜或外科肺活检确诊为IPF。排除标准：(1)已知合并肺癌、食管癌、胃癌等相关肿瘤；(2)胸部CT显示有肺部结节影且性质不明；(3)患有胃肠道慢性疾病；(4)严重肝肾功能不全。将同时段至郑州大学第一附属医院进行检查排除上述疾病的37例健康人选取为对照组，该组男20例，女17例，年龄31～75岁，平均(60.84±9.61)岁。两组年龄、性别比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。入组者知情同意并签字，本研究经医院医学伦理委员会批准通过。

1.2 分析方法回顾性收集IPF组及对照组清晨空腹血清KL-6、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖类抗原CA125(carbohydrate antigen-125，CA125)、糖类抗原CA199(carbohydrate antigen-199，CA199)、细胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment，CYFRA211)、神经元特异性烯醇化酶(neuron-specific enolase，NSE)水平，设定KL-6预测值为500 U·mL-1，结果以KL-6>500 U·mL-1、CEA>5 ng·mL-1、CA125>35 ng·mL-1、CA199>37 ng·mL-1、CYFRA 211>3.3 ng·mL-1、NSE>25 ng·mL-1为阳性，否则为阴性。联合检测以任一指标阳性视为联合检测阳性。对IPF组患者进行高分辨率CT评分，以只有小叶间隔增厚或者胸膜下线状阴影记为1分，定量评分基于纤维条索阴影、网状阴影和蜂窝状阴影的主要表现与全肺的比值：小于1/4为2分，1/4至1/2记3分，大于1/2且小于或等于3/4记4分，大于全肺3/4为5分。

对IPF组检测其肺功能，因存在个体因素的差异，分别收集其肺功能的肺活量(vital capacity，VC)、CO弥散量(carbon monoxide diffusion capacity，DLCO)、残气量(residual volume，RV)占其正常值的百分率(分别为VC%，DLCO%，RV%)及第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second，FEV1)。

1.3 统计学方法利用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析，资料不符合正态性检验，以中位数(P25，P75)表示，IPF组与对照组比较采用Mann—WhitneyU检验及χ2检验，利用Spearman进行相关性分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者各项指标比较IPF组血清KL-6、CEA、CA125、CA199、CYFRA211水平高于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)；两组间NSE水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者各项指标比较M(P25，P75)

注：IPF—特发性肺纤维化；CEA—癌胚抗原；CA125—糖类抗原CA125；CA199—糖类抗原CA199；CYFRA211—细胞角蛋白19片段；NSE—神经元特异性烯醇化酶。

2.2 各项指标单独检测与联合检测比较血清KL-6、CEA、CA125、CA199、CYFRA211水平IPF组阳性率均高于对照组；5项指标联合检测时IPF组的阳性率为95.45%，高于对照组阳性率35.14%，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3 IPF患者各血清学指标与高分辨CT评分、肺功能指标的相关性IPF患者的血清KL-6与高分辨CT评分呈正相关，与肺功能中的VC%、DLCO%呈负相关，与FEV1、RV%无相关性；IPF患者肿瘤标志物中血清CA125、CA199、CYFRA211与高分辨CT评分呈正相关，血清CA125、CA199与肺功能中的VC%、DLCO%、FEV1呈负相关，与RV%无相关性，血清CYFRA211与肺功能中各指标无相关性，血清CEA与高分辨CT评分及肺功能中各指标均无相关性。见表3。

表2 各血清学指标单独检测与联合检测情况比较[n(%)]

注：IPF—特发性肺纤维化；CEA—癌胚抗原；CA125—糖类抗原CA125；CA199—糖类抗原CA199；CYFRA211—细胞角蛋白19片段。

表3 IPF患者各血清学指标与高分辨CT评分、肺功能指标的相关性

注：IPF—特发性肺纤维化；CEA—癌胚抗原；CA125—糖类抗原CA125；CA199—糖类抗原CA199；CYFRA211—细胞角蛋白19片段。

3 讨论

KL-6是一种发现于多种上皮细胞表面的高分子量糖蛋白，其在Ⅱ型肺泡上皮细胞大量存在。在肺纤维化过程中肺气-血屏障受损，血管通透性增加，Ⅱ型肺泡上皮细胞为修复而再生，增殖过程中诱导细胞表面产生KL-6进入血中。Nobuoki等[3]研究提示KL-6在间质性肺炎患者中比健康人群升高。且近年国内外文献报道，血清KL-6对IPF疾病的临床诊断及预后有一定的价值，KL-6水平较高患者预后较差[4-10]。本研究血清KL-6水平在IPF组中相较于对照组显著增高，且血清KL-6与IPF患者高分辨CT评分及肺功能呈现一定关联性，显示肺纤维化高分辨CT评分越高，肺功能中DLCO%和VC%越低，血清KL-6水平越高，此结果与Wakamatsu等[4]研究结果一致。

肿瘤标志物是一类癌细胞自身或机体对癌细胞反应而形成的蛋白质、肽类或其他生物物质，它常在临床中被用于监测恶性肿瘤的产生及监测肿瘤经治疗后的变化[11]。近年有文献报道，在间质性肺疾病中也存在部分患者肿瘤标志物水平升高[12-13]。在肺纤维化过程中，肺成纤维母细胞的异常增殖与癌细胞相似。这个机制可能是IPF患者某些肿瘤标志物升高的原因。CEA是一种在胎儿发育过程中产后并于出生前停止的糖基磷脂酰肌醇细胞表面锚定的蛋白质[14]。正常成年人体内CEA水平很低，在某些类型的癌症(如直肠癌、胃癌、胰腺癌、肺癌等)和良性(如颈动脉粥样硬化、代谢综合征等)情况下，CEA水平可能会升高[15-16]。近年有研究表明，肺泡蛋白沉积症患者血清CEA水平也有升高[17]。CA125是一种来源于体腔上皮存在于正常组织中的糖蛋白，通常在一些上皮性卵巢癌等妇科肿瘤患者中较高，在一些非恶性和非妇科疾病中，例如自身免疫性疾病、腹膜炎、充血性心力衰竭、肝肉芽肿病等疾病中，也可以观察到血清CA125水平升高[18]。CA199通常由人体胰腺和胆管细胞以及胃、结肠等上皮细胞合成，正常人血清中水平很低，目前临床上主要用于监测胰腺癌[19]。在一些良性疾病中也有过表达，有文献报道，血清CA199在特发性肺纤维化中显著升高[20]。CYFRA211目前主要用于监测肺癌尤其是非小细胞肺癌，主要分布于上皮细胞中，在细胞发生癌变时激活的蛋白酶使其进入血液中。NSE是糖酵解酶烯醇化酶的一种细胞特异性同工酶，其血清水平的升高可能提示相关神经内分泌肿瘤的发生。近年来，季巧英等[21]发现多项血清肿瘤标志物在IPF患者中明显升高。本研究结果显示，IPF组中血清CEA、CA125、CA199、CYFRA211水平均高于对照组，血清CA125、CA199、CYFRA211水平与IPF患者高分辨CT评分呈正相关；血清CA125、CA199水平与IPF患者肺功能指标中DLCO%、RV%及FEV1呈负相关；两组间NSE水平无差异。上述结果与郑慈[22]的研究结果一致。CEA与高分辨CT纤维化评分及肺功能均不相关与相关文献报道不符，可能与本研究样本例数较少有关。结果表明IPF患者肺部病变越严重，肺部间质纤维化受累越广泛，某些血清肿瘤标志物水平越高；IPF患者疾病对肺容量与弥散量损害越严重，相关肿瘤标志物水平越高。

另外，相关文献报道，血清KL-6与CXCL14、TNF-α、SP-D联合检测可以提高疾病诊断率[23]。本研究加入KL-6与肿瘤标志物5项指标共同检测，结果显示IPF组均大于预定的数值，对照组小于预定的数值，对血清KL-6与肿瘤标志物(CEA、CA125、CA199、CYFRA211)联合检测IPF进行分析，结果显示联合检测IPF组阳性率高于对照组阳性率，且高于各指标独立检测，其敏感性76.4%，特异性92.3%均较高。

综上所述，血清KL-6与肿瘤标志物CEA、CA125、CA199、CYFRA211水平可能可以作为临床检测特发性肺纤维化的指标，且血清KL-6、CA125、CA199、CYFRA211水平可能能够反映病情的严重程度，联合检测上述5项指标可能有利于提高疾病的诊断率。