早期胰腺导管腺癌根治术后患者预后分析

张永寒，张弛弦，李德旭

(郑州大学第一附属医院 肝胆外科，河南 郑州 450052)

胰腺癌是一种恶性程度极高的消化道肿瘤，在中国胰腺癌发病率居第10位，死亡率居第7位[1]，治愈率极低，其中导管腺癌为主要的组织学类型。对胰腺癌的治疗仍是世界难题，手术治疗是使患者获得治愈机会和提高生存率的主要手段。然而即使行根治性切除术，导管腺癌患者预后也较差，中位生存期仅15个月[2]。肿瘤复发与转移与多种因素有关，为更好地了解肿瘤生物学特征和临床病理特征评估患者预后中的作用，本研究回顾性分析早期胰腺导管腺癌患者的一般情况、肿瘤生物学特征和临床病理特征以判断这些因素与预后的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料收集2012年1月至2017年1月在郑州大学第一附属医院进行根治性胰十二指肠切除术或根治性胰体尾联合脾脏切除术的早期胰腺导管腺癌患者的临床病理资料及手术资料，术后均经病理证实为胰腺导管腺癌。纳入标准：(1)术前均首次发病，病理确诊为胰腺导管腺癌，无远处转移，未侵犯腹腔干、肠系膜上动脉、肝总动脉，未合并其他恶性肿瘤；(2)术前均未接受过介入、放化疗等治疗；(3)病历及临床资料完整。排除标准：(1)非R0切除；(2)行姑息性手术治疗或粒子植入治疗患者。最终随访时间为2020年1月。纳入研究43例患者资料。

1.2 观察指标记录患者的年龄、性别、肿瘤部位、肿瘤直径、分化程度、TNM分期、术前糖链抗原19-9(carbohydrate antigen 19-9，CA19-9)、癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、脉管及神经侵犯情况。TNM分期根据美国抗癌联合会(AJCC)第8版诊断的标准。

1.3 统计学处理采用SPSS 22.0进行统计学分析。采用Log-rank法对研究因素进行比较，Kaplan-Meie法估计生存率并绘制生存曲线；两组二分类资料的比较采用χ2检验，将单因素分析中P<0.05且变量间无相关性的因素纳入Cox比例风险模型进行多因素分析。检验结果取双侧，检验水准α=0.05，P<0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的临床病理特征43例病例中平均发病年龄(57.49±11.88)岁，男26例，平均发病年龄(58.62±11.39)岁；女17例，平均发病年龄(55.76±12.75)岁。胰头癌27例(27/43)，胰体尾癌16例(16/43)。随访结束前死亡34例，失访6例，生存期超过5 a者0例，中位生存期11个月，1、2年总体生存率分别为48.8%和11.6%。见图1。

图1 早期胰腺导管腺癌根治术后患者生存曲线

2.2 生存分析单因素分析显示，不同发病年龄、性别、肿瘤最大直径、血清CA19-9水平、神经侵犯患者总体生存率差异无统计学意义(均P>0.05)；不同肿瘤发生部位、分化程度、TNM分期、血清CA125水平、血清CEA水平、脉管侵犯患者总体生存率差异有统计学意义(均P<0.05)。见表1。TNM分期Ⅰ期与Ⅱ期的肿瘤分化程度、血清CA125水平、脉管侵犯比较，差异有统计学意义(均P<0.05)。见表2。将肿瘤发生部位、TNM分期、血清CEA水平纳入Cox比例风险模型进行多因素分析显示，胰体尾部肿瘤、TNM高分期、高血清CEA水平是总体生存期降低的独立危险因素(均P<0.05)。见表3。

表1 影响总生存率因素的单因素分析

注：CA125—癌抗原125；CA19-9—糖链抗原19-9；CEA—癌胚抗原。

表2 TNM分期与预后不利因素间的关系

注：CA125—癌抗原125；CEA—癌胚抗原。

表3 影响总生存率因素的多因素分析

注：CEA—癌胚抗原。

3 讨论

胰腺导管腺癌恶性程度高，具有侵袭转移、间质丰富及嗜神经性等特性，早期症状隐匿不易发现，进展迅速，且胰腺导管腺癌为化疗不敏感肿瘤，化疗反应率低，晚期胰腺癌化疗后中位生存期仅为6～8个月[3]。针对早期导管腺癌，手术治疗是唯一使患者获得治愈机会和提高生存率的途径。寻找与胰腺癌患者预后的密切相关因素对客观评价患者预后、个体化治疗方案选择具有潜在临床价值。

本研究结果显示，肿瘤的发生部位不同，胰体尾导管腺癌预后明显差于胰头导管腺癌，但肿瘤的TNM分期、分化程度、脉管侵犯情况及肿瘤相关抗原的表达并未有明显差别。Dreyer等[4]通过对421例胰腺导管腺癌患者进行基因组测序，发现发生于胰体尾部的肿瘤相较于胰头部富含更多与肿瘤转移、侵犯相关及上皮-间质转化相关基因，具有对肿瘤免疫应答反应差的特性。胰体尾肿瘤常联合脾脏切除术，使脾脏免疫功能受到抑制[5]，是否与胰体尾部导管腺癌不利预后有关值得讨论。

TNM分期对胰腺癌预后具有良好的预测价值[6]，Ⅱ期以下的胰腺癌是根治性手术切除的手术指征，Ⅱ期胰腺导管腺癌相较于Ⅰ期，具有肿瘤分化差、有脉管侵犯、CA125高表达等特点，即使Ⅰ期和Ⅱ期均属早期，生存率仍有明显差异。陈祺等[7]通过对195例早期胰腺癌患者预后分析发现Ⅱ期胰腺癌中位生存期明显低于Ⅰ期，与本研究结论一致。值得注意的是在本研究显示早期导管腺癌中，患者预后与肿瘤最大直径差异无统计学意义，与肿瘤周围淋巴结转移关系密切，通过能谱CT图像纹理分析术前精确评估淋巴结转移有助于术前无创评估患者预后[8]。

CEA是一种具有人类胚胎抗原特性的酸性糖蛋白，是一种广谱肿瘤标记物，常应用于消化道肿瘤的诊断[9]。本研究显示CEA升高的患者预后较差，可能与CEA表达于细胞表面，降低细胞间黏附能力，使肿瘤细胞更具侵袭性有关。CEA不仅可作为辅助早期胰腺癌诊断的肿瘤标记物，也是影响导管腺癌预后的不利因素，对胰腺癌的临床分期、精确评估预后、个体化方案选择具有重要价值。CA125是胚胎发育过程中体腔上皮细胞分泌的一种糖蛋白抗原，本研究发现CA125与TNM分期具有相关性，随着病情进展CA125不断升高，且与肿瘤的分化程度、淋巴转移也具有相关性，多项肿瘤标记物联合检查有助于更准确评估患者预后[10]。

综上所述，胰腺导管腺癌的治疗依然是世界范围内难以攻克的课题，通过肿瘤发生部位、TNM分期、CEA表达等多种因素联合预测，对早期胰腺导管腺癌的个体化治疗、精确预后评估具有重要意义。