荆芥连翘汤加减从肺论治溃疡性结肠炎疗效及对患者肠黏膜屏障功能、免疫调节、氧化应激指标的影响*

白鹏飞,张艳君,李 敏

河北省唐山市中医医院脾胃科(唐山 063000)

溃疡性结肠炎 (Ulcerative colitis,UC) 是一种常见的肠道炎症性疾病，患者多见腹痛、腹泻、里急后重、黏液脓血便等症状，具有复发率高且预后差的特点。目前，国内外对其具体病因尚未明确，普遍认为遗传、免疫、精神心理和环境等因素在该病发病中具有重要作用[1]。西医临床尚无特异性的方法，主要采用免疫抑制剂、糖皮质激素、5-氨基水杨酸类药物对症治疗，然而存在一定不良反应，且难以有效缓解病情和防止复发[2]，因此，探究UC的有效治疗方法成为临床研究的热点。近年来，中药治疗已成为UC替代治疗和补充治疗的常见方式，中药有效成分被证实具有保护肠黏膜、抗炎、调整结肠运动、改善机体内环境、调节免疫等多靶点调控的优势，且长期服用不良反应小[3]。中医学认为，UC属“泄泻”、“痢疾”等范畴，病位在大肠，但临证考虑到“肺与大肠表里同气”的联系，本文另辟蹊径，采用荆芥连翘汤加减方着重从肺论治，并以免疫调节、氧化应激变化为切入点初步探讨其对肠黏膜屏障保护的效果及机制。

资料与方法

1 一般资料 本研究共计纳入溃疡性结肠炎病例80例，患者均是2018年5月至2019年5月于我院就诊，按照随机数字表法分为对照组和观察组。对照组患者40例，其中男25例，女15例；年龄30～65岁，平均(47.13±3.52)岁；平均病程(2.53±1.37)年；初发型18例，慢性持续型12例，慢性复发型10例；病变部位：广泛结肠者4例，左半结肠8例，直乙状结肠20例，直肠8例；观察组患者40例，其中男26例，女14例；年龄30～65岁，平均(46.29±3.45)岁；平均病程(2.51±1.40)年；初发型20例，慢性持续型11例，慢性复发型9例；病变部位：广泛结肠者3例，左半结肠9例，直乙状结肠22例，直肠6例；两组患者的一般数据经统计学分析，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经我院伦理委员会批准。

诊断标准:①中医符合《溃疡性结肠炎中医诊疗共识意见》[4]中有关大肠湿热证的标准；②符合《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》[5]中溃疡性结肠炎的诊断及病情分度标准，并结合肠镜、组织病理学等检查确诊。

病例纳入标准:①经肠镜和组织病理学确诊处于活动期；②Truelove分级病情程度为轻度、中度、重度；③符合上述诊断标准；④结肠镜检查可见黏膜易脆、弥漫性炎性糜烂、溃疡、点状出血；⑤近两周未接受相关糖皮质激素、免疫抑制剂治疗者；⑥近期无急性创伤或者手术史；⑦患者在知情同意书上签字。排除标准:①其他中医证型者；②爆发型或重度溃疡性结肠炎；③结直肠癌患者；④急慢性感染性疾病可能影响疗效判定者；⑤肠梗阻、直肠息肉、结肠炎、放射性肠炎等严重并发症者；⑥有其他原因导致的严重的脓血便者；⑦既往肠道手术史者；⑧妊娠、哺乳期妇女；⑨严重精神疾病者。

2 治疗方法

2.1 对照组：患者予以美沙拉嗪肠溶片(国药准字H20103359，规格：0.25 g/片)治疗，4片/次，3次/d。

2.2 观察组：患者在对照组治疗基础上加用荆芥连翘汤加减内服，处方如下：荆芥炭、黄连各12 g，连翘、黄芩、防风、当归、炒党参、炒白术、仙鹤草各15 g，柴胡、川芎各9 g，白芍、白头翁各30 g，白芷、桔梗、枳壳各10 g，炒薏苡仁20 g，血竭3 g，甘草6 g。随症加减:腹痛甚者加延胡索20 g，徐长卿15 g；腹胀甚者加槟榔15 g，莱菔子20 g；脓血甚者加地榆炭12 g，白及10 g；泻下清稀者加诃子肉8 g，乌梅9 g;乏力甚者加黄芪20 g，1剂/d，水煎服，两组均以两周为1个疗程，连续治疗6个疗程。

3 观察指标 ①肠黏膜屏障功能相关指标测定：治疗前后采用改良的酶学分光光度法检测肠黏膜屏障功能相关指标D-乳酸和DAO水平。采用鲎试剂偶氮基质显色法检测内毒素水平。②免疫调节相关因子含量测定：治疗前后以酶联免疫吸附法ELISA监测血清中肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-2(Interleukin-2，IL-2)、白细胞介素-8(Interleukin-8，IL-8)、β-内啡肽(β-endorphin，β-EP)水平。③氧化应激指标测定：采用黄嘌呤氧化酶法检测超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD)水平，采用硫代巴比酸法检测血清丙二醛(Malondialdehyde，MDA)水平，采用双抗体夹心法测定过氧化脂质(Lipid peroxide，LPO) 水平，试剂盒购自昆明赛诺制药有限公司。④治疗期间比较两组患者胃部不适、头晕、头痛等不良反应的发生率。

4 疗效标准[5]显效：症状、体征明显改善，大便性状基本正常，有轻度的肠黏膜炎症，肠黏膜镜像检查显示溃疡愈合≥80%。有效：症状、体征好转，黏膜部分假息肉形成，肠黏膜镜像检查显示溃疡愈合60%～80%。无效：各方面未见变化，甚者病情加重。

5 统计学方法 所有数据采用SPSS 25.0统计学软件分析，计数资料以[例(%)]表示,采用χ2检验，计量资料用均数±标准差表示，组间对比用独立样本t检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

结 果

1 两组患者溃疡性结肠炎疗效比较 观察组总有效率90.00%(36/40)，与对照组的总有效率70.00%(28/40)的相比，明显升高，差异有统计学意义(χ2=5.000，P=0.025<0.05)。见表1。

表1 两组患者溃疡性结肠炎疗效比较[例(%)]

注：与对照组比较，△P<0.05

2 两组患者肠黏膜屏障功能比较 治疗后，两组患者的肠黏膜屏障功能均有所改善，D-乳酸、内毒素、DAO水平显著低于治疗前(P<0.05)，组间比较，以观察组明显低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者肠黏膜屏障功能比较

注：同组对比，*P<0.05；组间对比，△P<0.05

3 两组患者治疗前后免疫调节相关因子含量比较 两组患者治疗后免疫调节相关因子TNF-α、IL-8、β-EP含量显著低于治疗前，IL-2含量则高于治疗前，与对照组组间比较，以观察组TNF-α、IL-8、β-EP含量更低，IL-2含量更高，差异有统计学意义(P<0.05)。见表 3。

表3 两组患者治疗前后免疫调节相关因子含量比较

注：同组对比，*P<0.05；组间对比，△P<0.05

4 两组患者氧化应激指标水平对比 观察组治疗后的SOD水平显著高于对照组，MAD 、LPO水平显著低于对照组(P<0.05)。见表 4。

表4 两组患者氧化应激指标水平对比

注：同组对比，*P<0.05；组间对比，△P<0.05

5 两组不良反应比较 治疗过程中，观察组、对照组患者出现各1例、3例轻微胃部不适，1例、2例头晕，对照组还出现1例头痛，不良反应发生率分别为5.00%、15.00%，差异无统计学意义(P>0.05)。

讨 论

UC属于中医学“肠澼”、 “便血”等范畴，病位主要在大肠，与脾胃密切相关，“湿热”、“瘀血”是其主要的病理因素[6-7]。临床普遍从“湿热”、“瘀血”着手论治，基于此，本文考虑到肺与中焦脾胃既在结构上密切联系，构成了脏腑表里阴阳的络属关系，又在病理上相互影响，存在母子相生的关系，正如《素灵微蕴》中所言:“肺与大肠表里同气，肺气化精，滋灌大肠，则肠滑便易”，临床可见患者因肺失宣降，津液输布障碍，气滞湿阻，日久化热，湿热蕴肺，下移肠间，致大肠传导失司，气滞血凝，血败肉腐，壅滞成脓而发病[8]。故临证遣方用药着重从肺论治。荆芥连翘汤源于《万病回春》中的温清饮，其加减方中荆芥炭炒用，功善止血、散风；连翘性动，可升清气而降浊阴；黄芩、黄连清热燥湿、泻火解毒；防风祛风胜湿；柴胡疏肝行气，且可升清阳；白芍柔肝缓急、敛阴和营；白芷祛风胜湿、升阳止泻；桔梗辛开苦泻，宣肺排脓；当归、川芎主活血通络止痛；炒党参、炒白术、薏苡仁主健脾益气、燥湿消浊，且防寒凉败胃；白头翁主清热解毒，凉血止痢；血竭散瘀定痛、止血生肌；仙鹤草功在收敛止血、止痢解毒；枳壳主降，与柴胡、桔梗降升并用，发挥宣肺降气之功；诸药合用，药证相应，升降并用，攻补兼施，共奏宣肺理气、散邪逐风、化湿解毒之功，使肺气宣，气机畅,泻方止。本文研究结果显示，荆芥连翘汤加减方内服的UC患者肠黏膜屏障功能修复效果更好，显著优于单纯西药口服治疗，且用药后不良反应相对较低，更加安全可靠。

诸多研究证实，UC是一种非特异性炎症疾病，肠道免疫功能紊乱、机体高炎症状态、氧化应激反应等均与肠腔黏膜损伤密切相关[9]，其中免疫调节紊乱是UC发病的中心环节[10]；本文研究证实，UC患者免疫反应中会释放出TNF-α、IL-8、β-EP等各种导致肠道炎症反应的免疫因子和介质，与病情变化密切相关。TNF-α是体内经典的炎症调节因子，发挥促炎作用，相关报道证实，TNF-α可促进血小板活化因子的大量释放，生成氧自由基，损伤肠道黏膜[11]；IL-8作为炎症介质，可活化、趋化中性粒细胞，介导结肠黏膜的病理损伤,诱发了UC肠黏膜的炎症反应[12]；β-EP在UC活动期患者中的表达水平能反映出结肠组织的炎症反应程度、免疫损伤的程度和机体调节免疫的能力[13]；IL-2是参与免疫应答、介导炎症损伤的重要细胞因子之一，是机体炎症水平的反映，也是较敏感的组织损伤标志物[14]；本文观察组患者治疗后免疫调节相关因子TNF-α、IL-8、β-EP含量降低更明显，IL-2含量升高更明显，提示荆芥连翘汤加减方更利于纠正UC患者高炎症反应的免疫功能紊乱状态，减轻机体的炎症损伤，从而促进受损肠黏膜组织的修复。另外，氧化应激反应过度激活是诱发UC病理改变的关键，可刺激机体内有害氧自由基分子的合成释放，导致肠黏膜屏障保护系统出现损伤[15]。MDA、LPO均为氧自由基在氧化反应过程中产生的物质，本文中，观察组患者MAD、LPO水平降低更明显，提示荆芥连翘汤加减方在降低肠黏膜氧化应激水平方面具有更好的效果，初步推断这可能是观察组起效理想的机制之一。分析原因与荆芥连翘汤加减方中药物的药理作用密切相关。荆芥炭、防风、白芷等风药能兴奋迷走神经，调节肠管蠕动、分泌，发挥抗炎、抗菌、抗氧化等作用[16]；连翘、黄芩、黄连等能抑制TNF-α的产生，有效消除局部炎症，有助于溃疡面愈合；当归、川芎等活血药物能改善血液高凝状态，改善受损肠黏膜组织的缺血、缺氧状态，促进肠黏膜的修复；党参、白术可通过调整胃肠功能提高机体免疫力，增强清除自由基的能力，以减轻机体氧化应激损伤[17]；白头翁中的有效成分拥有调节免疫功能、抗炎、生肌护膜等作用[18]。动物研究证实，血竭能降低TNF-α及提高IL-10在血清中的表达水平，改善UC大鼠结肠病理损害。

综上所述，荆芥连翘汤加减方从肺论治UC效果理想，能发挥良好的肠黏膜保护作用，初步推断原因可能与纠正机体的免疫状态及降低肠黏膜氧化应激水平有关，为临床诊治炎症性肠病提供了新思路，应用前景良好。