加味当归芍药散治疗黄褐斑的疗效和对COX-2、Nrf2表达的影响＊

杨谦 ，李燕红 ，何荣国 ，李锦亮 ，邬运学

(1.广州市第十二人民医院皮肤科，广州 510620；2.广州市皮肤病防治所中医科，广州 510000)

黄褐斑较为常见，流行病学调查显示其发病率约为3.4%，影响患者的生活质量，对年轻女性的影响尤为明显[1-3]。随着生活水平的提高，人们对黄褐斑的治疗需求明显增加，本病治疗方案的优化也越来越受到重视。黄褐斑的发病与内分泌失调、物理或者化学损伤、遗传等多种因素有关，治疗手段也较多，但是尚无特效治疗方法[4]。相关研究显示，黄褐斑的发病不仅是皮肤黑素沉积所致，与炎症损伤、自由基损伤等存在密切关系[5]。中医学的整体观认为，本病与脾失健运，湿浊内生或气滞血瘀，皮肤缺乏气血濡养等病机有关。在中医理论指导下，发挥中医药治疗黄褐斑的优势，可为进一步提高本病的治疗效果做出有益的探索。本研究探讨加味当归芍药散对黄褐斑的干预效果极其对环氧化酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、核因子 E2相关因子 （nuclear factor-E2 related factor2，Nrf2）表达的影响，为中医药治疗本病提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年5月-2019年1月广州市第十二人民医院皮肤科门诊接诊的黄褐斑患者106例，在获得患者的知情同意后采用随机数字表法分为观察组和对照组各53例。观察组中，男6例，女47例；年龄25-51岁，平均年龄为（33.08±5.97）岁；病程 6 个月-5 年，平均病程为（21.57±7.03）个月。对照组中，男4例，女49例；年龄24-49岁，平均年龄为（32.97±5.61）岁；病程 5个月-6年，平均病程为（19.89±8.15）个月。两组患者一般资料对比差异无统计学意义 （P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入和排除标准 纳入标准：符合《黄褐斑的临床诊断和疗效标准(2003年修订稿)》[6]；符合黄褐斑中医辨证属于瘀血阻滞夹湿证。排除标准：合并其他类型皮肤疾病或者因其他全身性疾病导致皮肤色素沉着；对本研究药物过敏或者不能配合完成本研究治疗方案的患者。

1.3 治疗方案 对照组：口服还原型谷胱甘肽片（重庆药友制药有限责任公司生产），每次400mg，3次/d，连服4个月为1个疗程。观察组：在对照组治疗基础上+加味当归芍药散口服。拟方如下：白芍30g，当归 6g，川芎 15g，白术 9g，茯苓 9g，泽泻 15g，熟地 15g，枸杞子 15g，益母草 15g，红花 6g，白及6g，白芷 6g。以上述配方，每日 1 剂，水煎取汁 400ml，分早晚两次口服，连续服药4个月为1个疗程。

1.4 疗效评价标准 痊愈：治疗后色斑面积较前消退＞90%，色斑颜色基本消失；显效：治疗后色斑面积较前消退60%-90%，色斑颜色显著淡化；好转：治疗后色斑面积较前消退30%-60%，色斑颜色有所淡化；无效：治疗后色斑面积较前消退≤30%，色斑颜色无显著变化[5]。总有效率=（基本痊愈+显效+好转）/总例数×100%。

1.5 皮损颜色和面积评分 皮损颜色评分：0分：肤色正常；1分：皮损颜色为淡褐色，隐约可见；2分：皮损颜色为褐色，境界清晰；3分：皮损颜色为深褐色，境界清晰；4分：皮损颜色为极深褐色，境界清晰；皮损面积评分：0分：皮损面积为0；1分：皮损面积＜2cm2；2 分：皮损面积 2-4cm2；3 分：皮损面积4-6cm2；4 分：皮损面积＞6cm2[6]。

1.6 血清COX-2、Nrf2水平 免疫组织化学S-P法检查两组患者治疗前、后血清COX-2、Nrf2的结果，检测试剂购自上海一研生物科技有限公司。

1.7 统计学分析 采用SPSS 19.0进行分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，对比采用 t检验，计数资料的对比采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效对比 观察组总有效率为90.57%，对照组为 73.58%，P＜0.05，见表 1。

表1 两组患者临床疗效的对比[n(%)]

2.2 两组皮损颜色和面积评分对比 两组治疗后的皮损颜色和面积评分均显著低于治疗前 （P＜0.05）；观察组治疗后的皮损颜色评分和皮损面积评分，均显著低于对照组。见表2。

表2 两组患者皮损颜色和皮损面积评分的对比（±s，分）

表2 两组患者皮损颜色和皮损面积评分的对比（±s，分）

注：和治疗前对比，aP＜0.05，和对照组对比，bP＜0.05

组别 例数（n） 时间 皮损颜色 皮损面积观察组53对照组53治疗前治疗后治疗前治疗后3.45±0.51 1.09±0.82ab 3.48±0.47 2.43±1.02a 3.17±0.64 1.07±0.57ab 3.13±0.59 2.32±1.08a

2.3 两组血清COX-2、Nrf2检测结果对比 两组治疗后血清COX-2水平均显著低于治疗前，血清Nrf2水平显著高于治疗前，P＜0.05。

观察组治疗后血清COX-2水平显著低于对照组治疗后，观察组治疗后血清Nrf2显著高于对照组治疗后，P＜0.05。 见表 3。

表3 两组患者血清COX-2、Nrf2检测结果的对比（±s）

表3 两组患者血清COX-2、Nrf2检测结果的对比（±s）

组别 例数（n） 时间 COX-2（mmol/L） Nrf2（/β-action）观察组53对照组53治疗前治疗后治疗前治疗后3.21±0.44 2.09±0.19ab 3.19±0.41 2.83±0.28a 0.27±0.04 0.58±0.09ab 0.25±0.06 0.42±0.06a

3 讨论

黄褐斑可严重影响患者面部容貌，进而影响社会生活，导致生活质量下降。黄褐斑发病机制较为复杂，目前仍未能完全明确，常规的西医治疗方法疗效并不十分理想。近年来的研究认为内分泌紊乱、氧化-抗氧化失衡、代谢障碍等全身性功能障碍与黄褐斑的发病密切相关[7]，而这也与中医学的整理观念相契合[7]。中医学认为，脸部色素沉着仅仅是黄褐斑的皮肤表现，其根本病机涉及脏腑功能失调、气血运行不畅导致瘀血阻滞经络或者湿邪浸淫肌肤，导致皮肤失于濡润而发为本病[8]。根据上述病机，在治疗上应注重调理脏腑气机，恢复脏腑正常生理功能，同时清除瘀血、湿邪等病理产物，使肌肤得到气血、津液的充分滋养。目前临床报道当归芍药散治疗黄褐斑的疗效较多，但可能机制的探讨较少。本研究在观察加味当归芍药散对黄褐斑的干预效果的同时探索其作用机制。

在本研究中，观察组的总有效率90.57%，高于对照组73.58%，统计学处理有显著差异。进一步分析观察组治疗后的皮损颜色和面积评分分别为1.09±0.82和 1.07±0.57， 均显著低于对照组 2.43±1.02 和 2.32±1.08，P＜0.05，有显著差异，这说明加味当归芍药散可缩小黄褐斑的皮损面积，淡化皮损颜色，提高治疗效果。加味当归芍药散中芍药为君，具有敛阴养血、缓急止痛的功效。当归、川芎共为臣药，共凑养血和血、活血祛瘀之功。白术均可益气健脾，脾气健运可运化水液，减少水湿生成。茯苓、泽泻可利水渗湿减少水湿停蕴肌肤。熟地、枸杞子均可益肾养血，益母草、红花均可活血化瘀，白及、白芷均可祛风利湿。诸药合用，共凑健脾利湿、活血祛瘀的功效。通过治疗使患者脾胃脏腑气机调和，水湿、瘀血消除，肌肤气血、津液运行顺畅，肌肤得到气血津液滋养则面斑渐除[9-11]。

炎性损伤、氧化损伤是黄褐斑发病的重要机制，在本研究中，观察组治疗后的COX-2水平显著低于对照组，而治疗后血清Nrf2水平显著高于对照组，均有统计学差异。这说明加味当归芍药散可更好地调节黄褐斑患者COX-2、Nrf2的表达，进而减轻皮肤的炎症反应、氧化应激损伤，有利于皮损部位的修复。COX-2是诱导皮肤炎症反应重要的细胞因子，与黄褐斑皮肤疾病的发病相关，甚至可增加皮肤癌的发病风险[12-14]。COX-2参与前列腺素的生成，进而上调亲电羰基衍生物分子的表达，抑制机体炎症反应、氧化应激损伤的发生。同时Keap1解离转录因子Nrf2，并将多种抗氧化相关的含ARE应答元件的基因激活[15]。因此，COX-2、Nrf2表达水平的变化对机体炎症反应、氧化应激有一定的调控作用。现代医学研究显示，当归芍药散具有抗炎、调节性激素水平等作用[16]。动物实验研究也证实，当归芍药散可降低代谢性炎性反应小鼠体内的炎性反应，并可抑制p300HAT/COX-2通路，调控Nrf2的表达[17]。

综上所述，加味当归芍药散对黄褐斑有良好的治疗效果，其作用机制可能与COX-2表达的下调和Nrf2表达的上调有关。