利妥昔单抗治疗儿童抗NMDAR脑炎的疗效及安全性观察＊

黄志新，钟建民，陈勇

（江西省儿童医院神经内科，南昌 330006）

抗NMDAR脑炎是一种临床表现为精神行为异常，抽搐，记忆障碍，运动障碍，睡眠障碍，语言障碍等的抗神经元细胞表面抗原的自身免疫性脑炎。抗NMDAR脑炎不仅常见于患有卵巢畸胎瘤的青年女性，儿童患者亦不少见。抗NMDAR脑炎的治疗主要分为一线免疫治疗及二线免疫治疗，一线免疫治疗药物为激素、人免疫球蛋白及血浆置换，二线免疫药物为利妥昔单抗、环磷酰胺。Dalmau等[1]建议一线免疫治疗10d后若临床症状无明显改善，建议启动二线免疫治疗，儿童最常选择利妥昔单抗。由于利妥昔单抗价格昂贵及具有增加感染风险、过敏、骨髓抑制、肝肾功能损害等不良反应，其在儿童抗NMDAR脑炎的应用仍较少。本研究旨在回顾性分析我院应用利妥昔单抗治疗一线免疫治疗无效的儿童抗NMDAR脑炎的疗效及安全性，以供临床参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2016年9月-2019年5月于江西省儿童医院住院的8例一线免疫治疗无效，而启用二线免疫治疗药物-利妥昔单抗治疗的抗NMDAR脑炎患儿。抗NMDAR脑炎诊断标准[2]：⑴临床主要表现为精神行为异常或认知损害、言语障碍、癫痫发作、运动障碍/不自主运动、意识水平下降、自主神经功能障碍或中枢性通气障碍；⑵抗NMDAR抗体阳性；⑶合理排除其他病因。一线免疫治疗方案：甲强龙（20-30mg/kg.d，连用3-5d为一疗程）联合人免疫球蛋白（400mg/kg.d，连用5d为一疗程）治疗；二线免疫治疗方案：利妥昔单抗（375mg/m2，每周1次，连续给药2-4次至外周血B淋巴细胞比例为0）。本研究已通过江西省儿童医院伦理委员会批准 （伦理审查批件号：JXSETYY-YXKY-20190068），并征得患儿家属的知情同意。

1.2 方法 回顾性分析利妥昔单抗治疗儿童抗NMDAR脑炎的疗效及安全性。

2 结果

2.1 性别及年龄 8例患儿中，男4例，女4例；年龄最小为7个月，最大为13岁9个月。

2.2 临床表现 3例有发热，8例均有精神行为异常、抽搐、意识障碍表现，2例有语言障碍，7例有运动障碍。

2.3 辅助检查 所有患儿脑脊液及血清抗NMDAR抗体阳性，其中3例脑脊液常规异常，表现为淋巴细胞轻微增高;3例头颅MRI异常，分别表现为左侧额颞叶异常信号，侧脑室前角白质异常信号以及大脑半球、丘脑异常信号；8例脑电图均有异常，表现为弥漫性慢波或痫样放电；所有患儿肿瘤筛查均为阴性。

2.4 治疗及预后

2.4.1 一线免疫治疗 8例患儿均给予一线免疫治疗，其中甲强龙为1至7个疗程不等，人免疫球蛋白1至2个疗程不等。

2.4.2 二线免疫治疗的疗效、安全性 8例患儿均给予利妥昔单抗2-4次至外周血B淋巴细胞比例为0。治疗效果以改良Rankin量表（mRS）评分进行评估。mRS：0分：完全无症状；1分：尽管有症状，但无明显功能障碍，能完成所有日常工作和生活；2分：轻度残疾，不能完成病前活动，但不需帮助能照料自己的日常事务；3分：中度残疾，需部分帮助，但能独立行走；4分：中重度残疾，不能独立行走，日常生活需别人帮助；5分：重度残疾，卧床，尿便失禁，日常生活完全依据他人；6分：死亡。7例患儿治疗后mRS评分均有改善，其中2例恢复到正常水平；1例患儿治疗后无改善。1例患儿出现发热不良反应，其余7例均未见不良反应 （见表1）。

2.4.3 预后 8例患儿均进行了跟踪随访，随访期为5-36个月，1例复发，1例mRS评分仍无改善，7例mRS评分均有改善（见表1）。

表1 8例患儿的随访资料

3 讨论

利妥昔单抗是针对B细胞表面CD20抗原的嵌合式单克隆抗体，可以与CD20结合，通过补体依赖和抗体依赖的细胞毒作用杀伤CD20阳性的B淋巴细胞，另有研究发现利妥昔单抗对T细胞也具有一定作用，影响其功能及数量[3，4]，其已被广泛应用于B细胞相关的淋巴瘤及多种自身免疫性疾病[5]，国内傅卓等[6]报道了利妥昔单抗对难治性儿童神经系统自身免疫性疾病具有良好效果且安全性值得肯定。儿童抗NMDAR脑炎作为抗体相关性自身免疫性脑炎，通常一线免疫治疗具有良好效果，少部分需二线免疫治疗。关于儿童抗NMDAR脑炎的二线免疫治疗时机，国内外仍无统一标准，国内部分学者建议在一线免疫治疗无效1-2周，抗体滴度无下降，临床症状无好转，mRS评分无改善，则建议行二线免疫治疗方案[7，8]。由于部分患儿重复一线免疫治疗仍有效及患儿家属对二线免疫治疗各方面的顾虑，本文8例抗NMDAR脑炎患儿应用了1-7个疗程不等的甲强龙冲击及1-2个疗程人免疫球蛋白治疗后临床症状仍无明显改善，最终启用了二线免疫治疗药物利妥昔单抗。该8例患儿在应用利妥昔单抗治疗2-4次后外周血B淋巴细比例均降为0。利妥昔单抗的治疗效果我们以mRS评分进行衡量，从本文可以看出7例患儿在应用利妥昔单抗治疗后mRS评分均有改善，且其中2例神经功能恢复至正常基线，有1例治疗无效，进一步证实了利妥昔单抗作为二线免疫治疗药物，在一线免疫治疗无效时，仍具有良好的治疗效果。在5-36个月的随访中，有4例患儿的mRS评分恢复至0，其余4例中有3例mRS评分仍有改善，1例无改善，提示该病的恢复时间较长，远期预后仍需要长时间观察。该8例患儿中有7例随访至今无复发，并且其中有1例患儿是在经历2次住院行一线免疫治疗完全缓解后2次复发入院的，经利妥昔单抗治疗后未再复发，与国外Titulaer等[9]回顾性研究发现相一致，即接受二线免疫治疗的患者复发率更低。1例患儿在治疗后间隔约1年出现复发，其原因可能是B淋巴细胞再次回升分泌致病性特异性抗体，因此对于复发的患儿是否需定期监测B淋巴细胞比例并定期给予利妥昔单抗治疗仍需以后的大样本研究论证。

利妥昔单抗的主要不良反应为过敏及增加感染风险。因此我科借鉴北大一院儿科的应用经验，在应用利妥昔单抗治疗之前30分钟予糖皮质激素及抗组胺药物预防过敏的发生，并在应用的过程中监测生命体征，在应用利妥昔单抗治疗后1天复查血常规、肝肾功能、流式细胞以监测可能发生的不良反应。该8例患儿均未出现过敏反应，无肝肾功能损害及骨髓抑制，仅1例出现发热，给予退热对症处理后症状很快消失，表明利妥昔单抗在儿童患者的应用仍属安全。

综上所述，利妥昔单抗作为二线免疫治疗药物能有效治疗一线免疫治疗无效的抗NMDAR脑炎患儿，安全性值得肯定。