黑骨藤追风活络胶囊联合甲氨蝶呤片治疗类风湿关节炎的临床观察

曹彩金 ，吴志颖 ，陈正 ，徐卫东 ，程锦葵

(1.江西中医药大学，南昌 330004；2.江西中医药大学附属医院风湿科，南昌 330006；3.湖北省武穴市中医医院肿瘤内科血液内科，武穴 435400)

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）发病常呈慢性、进行性发展，临床上其常表现为对称性、游走性和侵蚀性的多关节肿胀疼痛以及多关节的滑膜炎症，严重可致关节畸形。RA的发病机制非常复杂，目前多认为该病为自身免疫性疾病，受遗传、环境、感染及免疫等因素影响[1]。RA可能为多基因相关性疾病，它的易患性、严重性和病情变化特点均可能和一些基因有关。但其确切的病因尚不明确[2]。由于病因不明，故临床治疗上单用免疫抑制剂往往疗效不佳，且副作用及不良反应较多。中医学认为，RA属于“痹症”范畴，其发病机制多为虚实夹杂，经络阻滞，脉络瘀阻，气血不通，以肢体肿胀疼痛、麻木、关节屈伸不利为表现。治宜祛风散寒、通络止痛[3，4]。黑骨藤追风活络胶囊是一种中成药，由追风伞、青风藤、黑骨藤组成，笔者在临床上运用其联合甲氨蝶呤片治疗RA患者30例，现总结报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 收集2016年1月-2019年6月江西中医药大学附属医院风湿病科60例初次诊断为类风湿性关节炎患者，其中男16例，女44例；并且把他们按随机数字表法分为研究组和对照组，每组30例。两组患者在性别和年龄上无统计学差异。入组程序符合我单位负责人体试验的伦理委员会所制定的伦理学标准并得到伦理委员会的批准，同时取得受试对象的知情同意。

1.2 仪器 酶标仪 （美国MD公司，型号：Spectra Max Mze）;全自动生化分析仪 （日本日立公司，型号：7600-020）;免疫学指标采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测，试剂盒和标准品由上海北加生化试剂公司提供。

1.3 纳入与排除标准

1.3.1 纳入标准 ⑴符合EULAR 2010年RA诊断标准[5]；⑵年龄18-65岁；参加本研究前至少1个月内未使用过激素以及其他改善病情的DMARDs药物（如甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺砒啶等）的患者；⑶不伴肺间质纤维化、心血管疾病、肝肾功能异常等严重并发症者。

1.3.2 排除标准 ⑴RA后期出现关节功能Ⅳ级或X线表现Ⅳ期。⑵合并有严重肝肾功能异常、心脑血管疾病 、内分泌系统疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤、精神性疾病等其他严重疾病者。⑶其他，如涉及法律纠纷;或者经常性的更换工作环境及居住环境易造成失访的患者。⑷1年内接受过生物制剂药物治疗的患者。⑸有除RA外的其他自身免疫性疾病史的患者。

1.4 治疗方法 研究组：黑骨藤追风活络胶囊，每次 0.9g，每日 3次，口服。甲氨蝶呤 10mg，每周 1次、口服;叶酸片，每次5mg，每周2次，口服。对照组:甲氨蝶呤 10mg，每周 1次、口服;叶酸片，每次5mg，每周2次，口服。两组均服用1疗程（12周）。1.5疗效评定标准 根据患者恢复情况来看，若关节疼痛、晨僵基本消失，关节活动正常，各实验指标明显下降为显效；若晨僵时间缩短，关节疼痛有所缓解，关节活动明显改善，各实验指标有所下降为有效；无效即症状没有缓解，各实验指标无明显变化，日常生活严重受到影响。

1.6 观察指标 观察治疗前及治疗12周后的临床主要症状及相关体征：关节压痛数、关节肿胀数(关节肿胀和压痛共包括肩、肘、腕、膝关节各2个，掌指关节10个和近端指间关节/拇指指间关节10个，共28个)；双手握力采用血压计法，两组患者治疗前双手平均握力差异无统计学意义 (P＞0.05);晨僵时间是计算由清晨醒后出现僵硬感至硬感明显减轻的时间；休息痛采用视觉模拟（VAS）评分：患者根据疼痛程度，按VAS评分标准选择数字，疼痛程度由0-10分表示，0分代表无痛，1-3分轻微疼痛，4-7分疼痛影响睡眠，8-9分强烈疼痛，10分代表剧痛。DAS 28评分用于评价类风湿性关节炎病情活动度，其值=0.56×压痛关节数＋0.28×肿胀关节数＋0.70×ESR＋0.014×VAS。DAS 有 4 个水平：缓解，分值＜2.6；轻度活动，2.6≤分值＜3.2；中度活动，3.2≤分值＜5.1；重度活动，分值≥5.1。

1.7 血清学指标 所有实验者均在空腹后清晨抽取静脉血5ml，分离血清进行测定，治疗前后各一次。用酶联免疫吸附法 (ELISA)测定L-1β、IL-6、TNF-α水平。用免疫散射比浊法测定抗环瓜氨酸抗体(CCP)、类风湿因子(RF)和 C-反应蛋白(CRP)，自然沉降法测定血沉(ESR)。观察治疗过程中的不良反应并测定治疗前后安全性指标(血常规，肝肾功能)。

1.8 统计学方法 采用SPSS20.0软件进行统计处理与分析。计量资料以(±s)表示，组间比较采用t检验；计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 研究组总有效率（93.33%）明显高于对照组（80%），差异具有统计学意义(P＜0.05)。 见表 1。

表1 两组临床疗效比较

2.2 两组病例治疗前后主要症候指标的比较 相比于对照组，研究组在降低关节肿胀数、晨僵时间、关节压痛数、DAS28评分、VAS评分以及增加平均握力方面均优于对照组，其差异具有统计学意义(P＜0.05）。 见表 2。

表2 两组病例治疗前后主要症候指标的比较（±s）

表2 两组病例治疗前后主要症候指标的比较（±s）

注：与对照组治疗后相比，*P＜0.05

症候指标 研究组治疗前 治疗后对照组治疗前 治疗后关节压痛数(个)关节肿胀数(个)晨僵时间(min)疼痛VAS(cm)DAS28评分平均握力(mmHg)14.06±6.54 9.52±8.22 48.79±27.79 5.39±1.96 20.46±10.62 44.97±22.46 2.15±1.18*1.26±1.31*6.23±13.72*1.48±1.06*5.20±2.55*82.36±26.31*13.06±7.23 8.92±4.69 44.25±25.58 5.87±4.28 19.65±10.52 48.86±24.54 7.26±3.63 3.59±1.13 12.18±12.34 2.16±0.99 10.20±4.93 70.89±30.88

2.3 两组治疗前后实验室指标的比较 与对照组相比，研究组治疗后抗 CCP、CRP、ESR、RF、IL-1β、IL-6、TNF-α水平均明显降低，差异均具有统计学意义(P＜0.05）。 见表 3。

2.4 两组病例治疗后不良反应发生率的比较 研究组不良反应发生率（13.33%）明显低于对照组不良反应发生率（33.33%），差异有统计学意义（P＜0.05），治疗后研究组血常规、肝肾功能未见明显异常，对照组1例白细胞异常，2例转氨酶升高。见表4。

表3 两组病例治疗前后实验室指标的比较（±s）

表3 两组病例治疗前后实验室指标的比较（±s）

注：与对照组治疗后相比，*P＜0.05

实验室指标 研究组治疗前 治疗后对照组治疗前 治疗后血沉(mm/h)CRP(mg/L)RF(IU/ml)抗CCP(AU/ml)IL-1β(pg/ml)IL-6(pg/ml)TNF-α(pg/ml)14.06±6.61 29.51±8.32 133.67±56.21 247.76±26.78 15.49±4.12 20.23±5.84 17.80±7.43 5.18±2.16*8.22±1.28*48.19±52.78*58.20±13.56*6.68±2.03 6.65±2.23 8.66±3.63 13.08±7.29 28.89±4.67 141.56±46.13 243.21±25.53 15.02±5.16 19.94±6.28 18.62±6.87 7.28±3.66 10.57±1.36 54.10±50.53 70.86±14.53 8.92±4.45 9.13±3.12 10.32±4.36

表4 两组病例治疗前后副作用的比较

3 讨论

RA的治疗基本原则是：早期、联合，长程，个体化。目前主要的药物有非甾体消炎药、DMARDs、植物药、生物制剂等。甲氨蝶呤作为治疗RA的基础药物，在控制类风湿性关节炎患者病程的进一步发展上有一定的效果，但副反应多，如骨髓抑制，肝功能异常，肺纤维化等。而生物制剂费用贵，易诱发结核及肿瘤的风险等并且难以达到临床完全缓解[6，7]。中成药是在中医药理论基础上，经过现代工艺，研制出的具有中医特色的药物，其具有服用方便、副作用小、作用持久、价格相对较低等优点，在我国RA患者中接受度较高。因此，中西医结合治疗RA具有相当广泛的前景。

中医学中，RA属于“痹症”的范畴，在古代书籍中也被称为“顽痹”“历节”“痛风”，现统一称为“尪痹”。如张仲景在《金匮要略·卒中历节篇》中提示历节病为先天禀赋不足或者素体虚弱，气血阴阳不足，脏腑功能减弱，或因劳倦内伤等致机体防御能力低下，并感受风、寒、湿等邪气而发为痹病。综合前辈医家的观点并结合我们在长期的临床实践中的体会，认为本病的病因病机为：在外感受六淫之邪，在内气滞血瘀、痰瘀互结而致痹[8]。故治疗类风湿性关节炎，应以祛风除湿，活血通络为其根本大法。黑骨藤追风活络胶囊组成中，黑骨藤能抗炎消肿、祛风除湿，青风藤镇静、活血解毒，追风伞活血通络，常用于治疗风湿痹症。三药合而成方，优势互补，共同发挥抗炎镇静，祛风除湿、活血通络的作用。

本临床研究显示，研究组总有效率高于对照组(P＜0.05)，研究组在降低关节肿胀数、晨僵时间、关节压痛数、增加平均握力等方面均优于对照组（P＜0.05），两组治疗后的DAS28评分和VAS评分均有所降低，且研究组降低得更为明显，差异有统计学意义(P＜0.05）；此外，两组患者在试验期间，研究组的不良反应发生率明显低于对照组（P＜0.05）。因此，黑骨藤追风活络胶囊联合甲氨蝶呤片能有效治疗RA，且安全性更高，副作用更小。不仅如此，与对照组相比，研究组治疗后抗CCP、CRP、ESR、RF、IL-1β、IL-6、TNF-α 水平均明显降低， 差异均具有统计学意义(P＜0.05）。这有可能进一步证明黑骨藤追风活络胶囊可参与调控RA患者体内的炎症反应及炎性因子水平。

既往研究表明[9-12]，RA 患者血清 CCP、CRP、ES R、RF、IL-1β、IL-6、TNF-α 水平存在高表达。 RA的机制与自身产生一系列的免疫反应有关，引起组织损伤，从而形成RA的发病过程。抗CCP抗体是RA患者自发分泌的以IgG型为主的抗体，是敏感度较高的一种特异性抗体，特异性也较高。高学详[9]等研究结果显示抗CCP抗体与RA发病及进展也具有密切相关性，因此可将其作为疾病病情评估及预后评估指标，CCP水平的下降提示RA患者症状的改善。在RA患者体内，RF是一类特异性抗体，与抗原特异性结合后形成自身免疫复合物沉积在关节、肾、心脏等处，导致器官功能受损。熊丽[10]等研究表明：抗环瓜氨酸抗体（抗CCP）和类风湿因子（RF）的敏感性分别为73.3%和62.3%，而抗CCP抗体有更高的特异度 （94.6%）RF(81.7%)，因此，两者的联合检测在类风湿性关节炎的诊断和预后中具有重要意义。CRP是RA患者急性时相反应物，它的水平变化可以作为RA患者活动期的重要指标，反应炎症反应与组织损伤程度。血沉即红细胞沉降率（ESR），可作为判断炎症活动度的可靠指标，其升降与类风湿的活动度一致。甲氨蝶呤可显著降低类风湿关节炎患者的血沉，延缓病情的进展，改善患者的关节功能，目前的临床研究也证实了甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的有效性，然而单用甲氨蝶呤也存在治疗周期长，不良反应发生率较高等问题，影响患者接受治疗的依从性[11]。IL-1β是一种炎症因子，它在RA患者的骨关节等处存在较多，主要来源于单核细胞和巨噬细胞，刺激免疫细胞分泌细胞因子和抗体，从而导致关节软骨和骨侵蚀[13，14]。IL-6作为炎症因子，其血清水平在急性和慢性炎性疾病的过程中都会发生一定程度的增高。一般认为IL-6通过多种途径参与了RA中骨质破坏的过程[15，16]。TNF-α是一种炎性因子，具有广泛生物活性的多肽调节因子，在类风湿关节炎中其水平可明显升高[17，18]。本研究中，随着用药后病情的好转，上述血清炎性因子水平明显改善（P＜0.05），这进一步证实，血清 CCP、CRP、ESR 及RF、IL-1β、IL-6、TNF-α 等可能参与 RA 的病情进展，参与关节滑膜、软骨、和骨的代谢过程，与RA及其病情活动有关。同时也可以证明黑骨藤追风活络胶囊联合甲氨蝶呤片的作用机制可能是其通过降低血清 CCP、CRP、ESR 及 RF、IL-1β、IL-6、TNF-α水平从而减轻了炎症损伤。

综上所述，黑骨藤追风活络胶囊联合甲氨蝶呤片能安全有效地缓解RA患者的临床症状，改善关节功能，其药理作用可能与下调血清CCP、CRP、ESR 及 RF、IL-1β、IL-6、TNF-α 水平以减轻炎性反应从而改善关节滑膜、软骨、和骨的代谢过程及减轻软骨损伤有一定相关性，但本研究的一个不足之处就是病例数量较少，有条件还需要更大规模的临床研究，以进一步评估其临床疗效及其相关性。