小剂量阿奇霉素在慢性阻塞性肺疾病D组中的应用

郄丽琴

（江西省抚州市第一人民医院呼吸科，抚州 344000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic objective pulmonary disease，COPD）是一种以大量暴露于有毒颗粒或气体中而导致气道和肺泡异常所引起的持续呼吸道症状及气流受限为主要特征的可治可预防性疾病。COPD是我国各级医院（尤其是基层医院）呼吸内科常见疾病之一，其呈进行性发展，每一次的急性加重都会增加肺功能恶化，严重影响生活质量及预后。因此在临床中如何优化COPD患者治疗，进而减少急性发作频率是提高COPD患者生活质量降低病死率的关键。阿奇霉素为大环内酯类抗生素，抗菌和调节免疫方面在肺部及慢性气道炎症性疾病方面表现出较好的作用，但很少有慢性阻塞性肺疾病重度患者长期小剂量服用阿奇霉素的文献报道，为减少重度及极重度的慢性阻塞性肺病患者发作次数并改善其生活质量，延缓其生存时间，本研究将对COPD D组（既往有吸烟史）患者口服阿奇霉素为期1年的临床观察，以探讨小剂量阿奇霉素在该组患者的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取我院2018年6月-2019年12月门诊及住院收治的48例诊断慢性阻塞性肺疾病分组为D组（既往有吸烟史）患者，随机分为治疗组和对照组。治疗组26例，男24例，女2例，平均年龄(65±5.2)岁；对照组22例，男21例，女1例，平均年龄(62±5.8)岁。治疗组患者接受小剂量阿奇霉素治疗。

1.2 入选标准 根据慢性阻塞性肺疾病诊治指南[1]，符合分组为D组的慢性阻塞性肺疾病患者，患者在治疗前3个月均未使用过免疫调节剂，均排除阿奇霉素过敏、合并免疫功能缺陷性疾病、严重心血管疾病、严重肝肾疾病、恶性肿瘤等合并症。患者在被详细告知本治疗的方法、注意事项及益处后，签字表示同意并配合本项目研究。

1.3 干预措施 两组患者均嘱戒烟、接种流感疫苗和肺炎链球菌疫苗，对照组予氧疗和吸入噻托溴铵（正大天晴公司）+布地奈德福莫特罗（阿斯利康公司）等常规治疗，治疗组除予氧疗及吸入噻托溴铵+布地奈德福莫特罗（阿斯利康公司）等常规治疗基础上，增加口服阿奇霉素0.25每日1次，治疗1年。

1.4 观察指标 分别观察两组患者治疗前及治疗后半年、9个月及1年的肺功能变化、CAT评分，记录患者在观察期间首次急性发作频率、时间及药物不良反应的发生情况。肺功能仪：采用日本捷斯特公司生产的肺功能测试系统，检测治疗前后患者的用力肺活量 （FVC）、第 1s用力呼气容积（FEV1）。

1.5 统计方法 采用SPSS 19.0统计学软件进行分析，计量资料以均数±标准差表示，并进行t检验；计数资料比较用卡方检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1一般情况 两组患者在性别构成比、年龄分布及吸烟指数比较差异无统计学意义（P＞0.05），提示两组具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般情况比较

2.2 两组肺功能及CAT评分比较 治疗前后两组患者FEV1%、FVEV1/FVC比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗前、治疗后半年及 9个月 CAT评分两组差异无统计学差异 （P＞0.05），治疗后1年CAT评分低于对照组，差异有统计学意义 （P＜0.05）。

表2 两组肺功能及CAT评分比较

2.3 病情加重发作频率及首次所用时间 治疗组患者病情加重发作频率为（2.1±1.1）次/年，对照组为（3.8±1.4）次/年，治疗组病情加重频率少于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组首次疾病加重时间为 243（156，370）d，对照组 164（87，274）d，治疗组患者病情首次加重时间长于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 不良反应发生情况 观察组患者出现轻度胃肠道不适3例，无听力减弱、细菌耐药，无皮疹、QT间期延长等严重心律失常及肝肾功能损害等不良反应。对照组未发生阿奇霉素相关不良反应。

3 讨论

在全球范围内，COPD是人类主要的致病及致死原因，目前是世界第4顺位死因，且到2020年将会上升至第3位，给家庭和社会带来严重的经济和社会负担。COPD的反复发作导致肺功能进行性下降，与生活质量进行性下降、疾病进展及病死率增加密切相关。

COPD发作、进展加重的重要因素就是肺实质、气道和肺血管慢性炎症反应。因炎性细胞被激活，释放多种炎症因子，破坏肺结构和/或促进炎性反应，导致气道壁结构重塑，最终导致气道狭窄、气道阻塞，进而导致肺功能下降[1-3]，所以慢性气道炎症在COPD的发生和发展过程中起重要作用，积极有效控制COPD气道炎症是COPD防治的关键。

阿奇霉素作为一种半合成15环二代大环内酯类抗生素，具有抗菌活性强、组织浓度高、半衰期长等优点。已有文献表明，阿奇霉素还具有调节免疫及抗炎作用[4，5]，在肺部慢性炎症性疾病已有研究证实其良好的临床疗效[6]（如弥漫性泛细支气管炎、肺囊性纤维化等）。阿奇霉素可以调节中性粒细胞细胞因子表达，减少细胞致炎因子生成[7]，也可以通过升高血浆IL-4、IL-10水平[8]，下调TNF-α、IL-8水平[9]，降低慢性气道炎症反应，还能调控细胞凋亡[10]，修复气道中异常细胞，具有控制炎症，抗氧化作用[8]。在GOLD 2019年指南中，推荐大环内酯类用于COPD D组在LABA/LAMA/ICS三联治疗仍有急性加重的患者。多项研究表明，与常规治疗相比，增加阿奇霉素（500mg每周3次）治疗既往易于急性加重的COPD患者，可减少急性加重的风险[11]，与本研究结果显示CAT评分随着时间延长明显好转结果一致，长期服用小剂量阿奇霉素可以改善临床症状，减少急性加重发作。阿奇霉素在低于最低抑菌浓度时能够干扰细菌密度感应系统，阻断细菌细胞间密度感应调控系统，抑制藻酸盐和多糖的产生，从而一致细菌生物被摸的形成并破坏其结构[12，13]，减少气道内细菌的定制和繁殖，降低了急性加重风险。

相较于红霉素[14]，阿奇霉素因其化学结构的关系，血药浓度是红霉素的2-10倍，在组织中具有较强渗透性，在治疗过程中所需剂量更小，不良反应也行对更少。有文献报道，阿奇霉素可增加细菌耐药与听力减退[15]，但在本研究中，阿奇霉素的不良反应主要表现为胃肠道不适，未发现听减退、不良心血管事件、严重肝肾功能损失和细菌耐药的情况，考虑可能与选取样本量较小有关。

综上所述，COPD D组患者长期服用小剂量阿奇霉素可延缓疾病进展，改善生活质量。但有关阿奇霉素长期适用产生的耐药危害尚需更长时间研究进一步研究。