肺动脉高压靶向药物治疗原则与进展

罗勤，柳志红

肺动脉高压是指肺动脉压力超过一定界值的一种血流动力学异常状态，导致右心负荷增大和右心功能不全，从而引起一系列临床表现。其血流动力学诊断标准为：在海平面，静息状态下，经右心导管测定平均肺动脉压≥25 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。应当强调，肺动脉高压是一种血流动力学异常状态，本身并非一种独立的疾病，而是包括多种临床情况。肺动脉高压既可来源于肺血管自身的病变，也可继发于其他心、肺或系统性疾病等[1]。

1998年WHO在法国Evian召开的第二届肺动脉高压国际研讨会上，首次制定了肺动脉高压临床分类标准。此后，在第三届至第六届肺动脉高压国际研讨会，依据循证证据对分类标准不断进行了修订。目前，肺动脉高压仍分为五大类，其中第一大类动脉性肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）被认为是恶性进展性疾病，晚期患者预后极差。据法国一项研究显示，入住重症监护病房（ICU）的危重PAH患者病死率高达41%[2]，临床上较为棘手。降低肺动脉压力的靶向药物主要推荐用于此类患者。

PAH的治疗绝非简单的处方靶向药物，而是一个包括PAH患者病情严重程度评估、急性肺血管反应性评价、一般措施、支持治疗、PAH特异性治疗、疗效评价及介入和外科治疗的复杂过程。随着对PAH发病机制和病理生理学研究的进展，前列环素类似物、内皮素受体拮抗剂、5型磷酸二酯酶抑制剂等靶向药物的临床应用，使PAH患者预后较20年前有了极大改善。

1 动脉性肺动脉高压的危险分层

对PAH患者准确的危险分层有助于监测疾病进展、指导用药，以及确定转诊和评估肺移植时机[3]。目前，临床实践中使用最广泛的风险评估工具是2015欧洲心脏病学会/欧洲呼吸病学会（ESC/ERS）肺动脉高压指南中推荐的风险评估表[4]。

由于临床上尚无任何单一指标能够提供全面的诊断和预后信息，因此，ESC/ERS肺动脉高压指南建议联合应用多项指标，依据估算的1年死亡风险将肺动脉高压患者进行危险分层（表1），低危、中危、高危患者的死亡风险分别为＜5%、5%～10%、＞10%。美国REVEAL队列研究通过对患者进行随访分析，计算得出REVEAL肺动脉高压风险评分。这一评分计算的风险分数范围从0分（最低风险）～22分（最高风险），对于患者诊断后1年的生存率有较好的预测效果，而连续多次评价风险评分，也对患者的长期生存有预测作用[5-6]。REVEAL肺动脉高压风险评分包括病因、一般情况、心功能分级、生命体征、6分钟步行距离、B 型利钠肽（BNP）水平、心包积液、肺功能、平均肺动脉压、肺血管阻力等方面的评价。

表1 2015欧洲心脏病学会/欧洲呼吸病学会动脉性肺动脉高压的危险分层

进行危险分层的意义最主要是依据患者基线病情严重程度、1年的死亡风险以及治疗过程中每次随访所进行的连续风险评估更精准地制定治疗策略，使患者长期维持在低危状态。由于原风险评估存在一定局限性，如数据来自回顾性和前瞻性观察登记研究；在所有已发布的注册研究中数据收集没有标准化；大量数据缺失，患者失访；其他重要的影响因素，如超声心动图等影像学检查和心肺运动试验数据未系统收集；中危患者是最大的群体。鉴于此，在法国尼斯举办的2018年第六届世界肺动脉高压大会上建议更新危险分层，在原基础上，根据基线和随访中得到的六参数提出了一种简化的四项六参数危险分层法（表2），并给出了低危、中危、高危的定义[7-10]。这种简化的危险分层的目的是将风险评估与治疗无缝链接。

表2 第六届世界肺动脉高压大会简化的肺动脉高压风险评估

2 肺动脉高压靶向药物治疗策略

根据近年新的循证医学证据，指南强烈推荐所有PAH患者都应在有经验的肺动脉高压诊疗中心尽早明确诊断，并根据危险分层制定一套完整的治疗策略（表3、图1）。对WHO功能Ⅱ～Ⅲ级患者，建议起始单药治疗或联合口服药物治疗，而越来越多的循证医学证据显示PAH初始治疗联合应用靶向药物较单药治疗更具优势。对高危患者或病情恶化的功能Ⅲ级患者，或对治疗反应不佳的患者建议肠外给予前列环素类药物，若治疗效果不佳，可考虑序贯双联或三联治疗。目前，作为Ⅰ级推荐的序贯治疗方案有：西地那非+马昔滕坦、波生坦+利奥西呱片，内皮素受体阻滞剂或5 型磷酸二酯酶抑制剂+Selexipag、依前列醇加西地那非。

表3 依据PAH严重程度确定治疗策略的推荐

图1 2018第六届世界肺动脉高压大会动脉性肺动脉高压治疗流程

2015年发表的AMBITION研究[11]入选年龄18～75岁，体重至少40 kg，WHO功能Ⅱ或Ⅲ级，WHO分类中第一大类的PAH患者。其中第一大类包括特发性肺动脉高压、可遗传性肺动脉高压，结缔组织病相关性肺动脉高压、药物或毒物相关性肺动脉高压、人类免疫缺陷病毒（HIV）相关性肺动脉高压（病情稳定），或先天性心脏缺陷矫正术后肺动脉高压。结果显示，初始联合治疗组（安立生坦10 mg qd +他达拉非 40 mg qd）与单药治疗组（安立生坦10 mg qd或他达拉非40 mg qd）相比较，首次发生全因死亡或因PAH病情恶化或未达到长期治疗目标而住院的事件发生率明显下降。在治疗24周时，初始联合治疗可更大幅度降低N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平，更多提升6分钟步行距离以及更多患者获得满意治疗反应。在安全性方面，初始联合治疗组不良事件发生率高于单药治疗组，外周浮肿、头痛、鼻塞和贫血等不良反应可被绝大多数患者耐受。该研究首次证实WHO功能Ⅱ～Ⅲ级的PAH患者尽早接受联合治疗获益可更多，为早期强化PAH药物治疗策略提供了强有力循证医学证据。

鉴于此，2018世界肺动脉高压大会建议对急性血管反应试验阴性的中危、低危患者给予初始口服联合治疗（内皮素受体拮抗剂+5型磷酸二酯酶抑制剂）。而初始口服联合治疗的疗效与安全性之比尚不清楚的某些特殊情况的PAH患者建议起始单药治疗。起始单药治疗的适宜患者包括：（1）特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压、疾病相关性肺动脉高压患者，若急性肺血管反应试验阳性，应接受最大耐受剂量的钙拮抗剂治疗，使患者临床症状，运动耐量，肺动脉压和肺血管阻力（PVR）达到并维持在接近正常；（2）长期接受单药治疗（＞5～10年），症状稳定处于低危状态的患者；（3）年龄＞75岁，存在射血分数保留心力衰竭的多个危险因素（高血压、糖尿病、冠心病、心房颤动、肥胖）；（4）怀疑或者高度可能是肺静脉闭塞症/肺毛细血管瘤（PVOD/PCH）的患者[12]；（5）HIV或门脉高压或者未矫正的先天性心脏病相关肺动脉高压（由于上述患者未被纳入起始联合的随机对照试验）；（6）轻症PAH患者（即WHO功能Ⅰ级、PVR＜4 WU、平均肺动脉压＜30 mmHg、超声心动图示右心室功能正常）；（7）联合治疗无法获得或有禁忌证者（如严重肝脏疾病）。

总之，临床医师在初次接诊和每次随访PAH患者时均应根据患者基线及随访指标准确进行危险分层，将风险评估与治疗无缝链接，采取积极措施以使其达到并维持在低危状态。中低危患者早期口服联合治疗预后更佳。“稳定中危”的患者死亡风险高，因此稳定不代表好，除非稳定在低危状态。重症患者单纯口服药物联合治疗通常不足以将患者改善至低危状态，早期肠外给药治疗更容易使患者稳定、达标。