髂内动脉化疗栓塞联合双极等离子电切术治疗大体积膀胱癌的临床应用

朱智能，高小玲，黄遂斌，袁敬东，章传华

膀胱尿路上皮癌是泌尿系统发病率最高的肿瘤之一，其中肌层浸润性膀胱癌（MIBC）约占25%［1］。 当前根治性膀胱切除术联合淋巴结清扫是治疗MIBC 的标准术式，但膀胱根治性全切术+尿流改道所带来的多种并发症及术后患者严重下降的生活质量，导致许多患者不愿意接受此种治疗方式，而且伴有高危基础疾病的高龄患者具有相对手术禁忌证。 肿瘤体积是影响膀胱肿瘤复发和进展的预测因素之一，当肿瘤直径≥3 cm 时，术后残留及复发的风险明显增加［2］。 对于检出大体积 MIBC 并要求保留膀胱的患者采取有效合理的治疗显得尤为重要。 我院自2013年7月至2019年1月对58例大体积MIBC 患者，采用前瞻性随机对照研究，探讨髂内动脉TACE 联合双极等离子电切术（TURis）的疗效和安全性。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 入选标准 ①术前常规膀胱镜检查+病理学检查诊断为膀胱尿路上皮癌；②临床分期为T2N0M0 或T3N0M0 的肌层浸润性膀胱癌，数量为单发或多发，未发生远处器官转移或淋巴结转移者；③肿瘤最大直径≥3 cm；④CT 尿路成像检查，未合并上尿路肿瘤，且无上尿路其他合并症，如肾积水等。 排除标准：①合并有脑、心、肺、肝、肾等高危疾病控制不佳、 存在麻醉及手术绝对禁忌证者；②凝血机制异常；③肿瘤位于输尿管开口周围、膀胱憩室内或肿瘤位于经尿道手术操作盲区的患者；④有重度尿道狭窄并尿道探不能顺利通过的患者；⑤关节活动受限无法摆放截石位的患者；⑥精神障碍不能配合手术的患者，不能清楚表达意愿的患者。

1.1.2 临床资料 本资料共58 例患者。 就诊时临床症状均为肉眼血尿，确诊前症状持续时间为0.5至6 个月，平均为2 个月。 所有患者行膀胱镜检+病理学检查诊断为膀胱尿路上皮癌，对癌细胞进行组织学分级，并经MR 检查或CT 尿路成像诊断为MIBC。 结合患者高龄、基础疾病评估患者不能耐受根治性膀胱全切术，或拒绝行根治性膀胱全切术，要求微创手术保留膀胱治疗，经医院伦理委员会审核批准，并签署相关知情告知书及手术同意书。 对每例符合纳入标准的患者，采用双盲法抽签法抽取内含编号A 或B 的密闭信封，被抽取B 的患者行髂内动脉 TACE。 单纯 TURis（A 组）28 例，其中男 19例，女 9 例，平均年龄（78.5±9.4）岁，T2 期 17 例，T3期 11 例；G1～2 期 13 例，G3 期 15 例；肿瘤数目单发 17 例，多发 11 例，肿瘤平均直径为（4.2±1.4） cm，9 例为新发病例，19 例曾行 TURis 术。 术前双侧髂内动脉 TACE＋TURis（B 组）：30 例，其中男 20 例，女10 例，平均年龄（78.9±9.7）岁，T2 期 17 例，T3 期 13例；G1～2 期 15 例，G3 期 15 例；肿瘤数目单发 18例，多发 12 例，肿瘤平均直径为（4.4±1.5） cm，12 例为新发病例，18 例曾行TURis 术。 两组在性别构成比、临床分期分级及肿瘤大小、肿瘤数目等临床资料方面相比差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 B 组患者采用Seldinger 法经皮股动脉穿刺插管，引入5 F Cobra 导管，送至双侧髂内动脉以及双侧膀胱动脉，分别注入非离子对比剂，造影显示双侧膀胱动脉增粗、迂曲，肿瘤区域团片状染色。 透视下（图1）注入超液态碘化油约6 mL至膀胱动脉行栓塞治疗，两侧膀胱动脉依次注入吉西他滨 1 000 mg／m2、顺铂 50 mg／m2，后将适量明胶海绵颗粒注入膀胱动脉行进一步栓塞治疗。 2～3 d后行TURis。 两组患者均在气管插管全麻下摆放截石位，采用F26 双极等离子电切镜（日本Olympus公司），输出功率设置为电切300 W，电凝80 W。 电切镜顺利进入膀胱腔后，观察肿瘤大小、数目和位置，自肿瘤表面起分块切除肿瘤组织，边切边电凝止血，TURis 电切的深度达到膀胱深肌层或者浆膜层，术后用0.9%NaCl 溶液进行膀胱持续冲洗。 术后均定期膀胱灌注化疗药物吉西他滨，每次剂量为吉西他滨1.0 g+0.9%NaCl 溶液 50 mL ，依次为每周灌注1 次共10 次，之后每月灌注1 次共10 次。所有患者均严密随访。随访时间每3 个月1 次，随访内容包括X 线胸片、泌尿系彩超、电子膀胱软镜、CT 尿路平扫等检查。 膀胱软镜检查时对可疑病灶取活检。

图1 TACE 过程

1.2.2 观察指标 ①对比两组TURis 手术时间、术中出血量、术后导尿管留置时间、术后住院时间等围术期指标。 TURis 手术时间指从电切镜进入膀胱完成切除肿瘤组织、电凝止血、至退出膀胱的小时数，术中出血量（mL）＝（术前 Hb-失血后 Hb）／术前Hb× 体重（kg）×7%，导尿管留置时间指 TURis 手术结束时至拔除尿管的天数，术后住院时间指TURis手术结束时至出院时的天数。 ②记录两组术后3 个月肿瘤复发率，术后2年肿瘤复发率、术后2年肿瘤特异生存率。 复发率指随机化分组后至随访期内的复发例数与该组总例数的比例，随访期内膀胱镜+病理学检查首次阳性代表为复发。 肿瘤特异生存率：随机化分组至随访期内，排除因膀胱癌直接导致死亡的存活患者例数与该组总例数的比例（存活和因其他原因死亡均认为存活）。

1.3 统计学方法

采用SPSS21.0 统计学软件进行统计学分析，两组手术时间、术中出血量、术后导尿管留置时间、术后住院时间比较采用t 检验，肿瘤特异生存率、肿瘤复发率采用Fisher 确切概率法，并绘制 Kaplan-Meier 生存曲线及复发率曲线。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 围手术期指标比较

B 组手术时间（45.8±7.5） min、 术中出血量为（55.4±8.2） mL、导导尿管留置时间（2.7±1.2）d、术后住院时间（3.5±1.4） d。 A 组手术时间（56.3±11.7） min、术中出血量为（67.6±13.5） mL、导尿管留置时间（3.8±1.5） d、术后住院时间（4.9±1.6） d，B 组手术时间、导尿管留置时间、术后住院时间均较A 组短，B组术中出血量明显低于A 组，两组差异比较有统计学意义（P＜0.05），详见表 1。

表1 两组围手术期观察指标比较 x±s

2.2 肿瘤复发率及生存率比较

B 组术后 3 个月肿瘤复发率 13.3%（4 例）低于 A 组 35.7%（10 例），B 组术后 2年肿瘤复发率 53.3%（16 例）明显低于 A 组 78.6%（22 例）（P＜0.05），B组术后2年肿瘤特异生存率73.3%（22 例） 明显高于 A 组 46.4%（13 例）（P＜0.05），差异有统计学意义，详见表2 和图2、图3。

表2 两组患者随访期肿瘤复发率及肿瘤特异生存率比较 n（%）

图2 两组术后2年肿瘤复发率曲线

图3 两组术后2年肿瘤特异生存率曲线

3 讨论

Gupta 等［3］定义重量大于 15 g（或直径≥3 cm）的膀胱肿瘤为大体积肿瘤。 由于膀胱肿瘤组织血供丰富，生长速度较快，大体积膀胱肿瘤新生的肿瘤血管无平滑肌成分，不再进一步分化成相应的动脉和静脉，且血管分布紊乱及怒张明显。 肿瘤生长致毛细血管破裂并血尿症状加重，膀胱癌晚期患者甚至出现血凝块堵塞膀胱，引起排尿困难，严重时无法排尿。 目前介入手术治疗在处理膀胱肿瘤出血方面展示了独特的优势，已有多个研究报道髂内膀胱动脉TACE 可减轻膀胱肿瘤出血和缓解血尿症状，并具有抑制肿瘤生长和缩小肿瘤体积的远期效果［4-7］。

髂内动脉TACE 的机制是通过导管将抗癌药物精准输送至靶器官，提高器官癌组织血药浓度，使其发挥对肿瘤直接杀伤作用，同时将供应膀胱肿瘤组织的动脉远侧分支及近侧供血大分支栓塞，以达到立即和永久栓塞的效果［8］，可使肿瘤组织体积萎缩、部分纤维化，局部缺血促进肿瘤组织变性坏死［9］。 本研究发现，对于大体积膀胱肿瘤的患者，肿瘤供血动脉较为复杂，除膀胱动脉以外，可能存在臀上动脉、臀下动脉、阴部内动脉等动脉的侧支循环供血肿瘤。 本研究B 组中有6 例患者行TACE 后出现不同轻重程度的恶心呕吐、局部疼痛、发热等症状，持续1～3 d，经对症治疗后好转。 未发生臀部动脉栓塞后的臀部剧烈疼痛，以及神经损伤造成的下肢感觉异常和运动障碍。 经导管行膀胱癌化疗栓塞时，将导管头避开臀上动脉开口，置于髂内动脉前干内使用2.7 F 微导管进行超选。 当Cobra 管送进膀胱动脉受阻时，可留置导尿管，缓慢注入0.9%NaCl 溶液 300 mL 动态充盈膀胱下，Cobra 管跟随膀胱动脉变换走行角度而进管，如仍进管困难，则将Cobra 管置于膀胱上动脉上方。 在保证疗效的同时，避免了异位栓塞导致的术后臀部疼痛及感觉麻木等并发症。

TuRis 已成为治疗膀胱癌保留膀胱手术的最常用手段［10］。 多个针对 T2～T3 期膀胱癌患者行保留膀胱术式的研究表明，其术后5年生存率可达48%～60%［11-12］。 此外，该手术较传统的膀胱肿瘤电切术更有优势，相对于传统电切时组织被炭化出现的层次模糊，等离子电切不仅可快速气化肿瘤及血管组织，具有即刻止血的效果，且等离子电切时组织层次更清晰［13］。 Hamasaki 等［14］报道大膀胱肿瘤需行2～3 次单纯膀胱肿瘤电切术，因肿瘤组织血管丰富，创面出血视野不清晰，增加电切过深致膀胱穿孔、或电切不彻底致肿瘤复发的风险。 行膀胱动脉TACE 2～3 d 后，使用等离子电切至膀胱浆膜层发现，部分膀胱肌层、浆膜层、与周围脂肪组织因缺血呈凝固性坏死，肿瘤基底部表现为乏血管区。 由于血供减少，术中创面出血减少，视野清晰情况下从而降低了大体积肿瘤的切除难度，有助于控制电切范围及深度，避免膀胱穿孔导致的肿瘤种植。本研究随访结果显示，髂内动脉化疗栓塞后行TURis 治疗明显降低大体积膀胱癌患者术后3 个月及2年肿瘤复发率，提高了术后2年肿瘤特异生存率。

髂内动脉TACE 虽然存在不同程度的栓塞后综合征，但在行TURis 术前使用髂内动脉TACE，不仅直接杀死膀胱肿瘤细胞，有效地控制和减少术中出血，便于TURis 彻底切除大体积高危膀胱肿瘤，而且有助于缩短TURis 术后恢复时间、降低血尿发生率和肿瘤复发率，提高膀胱癌患者的生活质量及肿瘤特异生存率。本研究的成功实施，为多学科协作治疗大体积高危膀胱癌患者提供了一种可选方案。