鼻腔鼻窦畸胎癌肉瘤10例临床病理分析

黄 雯，吴海波，吴继锋

鼻腔鼻窦畸胎癌肉瘤(sinonasal teratocarcinosarcoma, SNTCS)是发生于鼻腔鼻窦的具有高侵袭性的恶性肿瘤，临床罕见。最早于1984年由Heffner等[1]以“teratocarclnosarcoma”这一术语描述该肿瘤。SNTCS大多发生于鼻腔鼻窦，有少数文献报道其在筛窦中也可发生[2]。由于SNTCS极其罕见且病理组织形态多样、结构复杂，取材部位和组织的局限性，易误诊为其他疾病，如嗅神经母细胞瘤、未分化癌等，影响患者的治疗及预后。本文现回顾性分析10例SNTCS的临床病理学特征及免疫表型，并复习相关文献，旨在提高临床与病理医师的认识水平。

1 材料与方法

1.1 材料收集2011～2019年中国科学技术大学第一附属医院(安徽省立医院)、安徽医科大学(第一、二、四)附属医院确诊的10例SNTCS组织标本。10例患者中男性8例，女性2例，年龄28～69岁，平均47.3岁。

1.2 试剂主要试剂：鼠抗人单克隆抗体CK(AE1/AE3)、vimentin(UMAB159)、NSE(5E2)、SMA(UMAB237)均为即用型，购自北京中杉金桥公司；鼠抗人单克隆抗体EMA(E29)为即用型，购自福州迈新公司。兔抗人单克隆抗体Syn(EP158)、CD99(EP8)、desmin(EP15)、Ki-67(UMAB107)均为即用型，购自北京中杉金桥公司。兔抗人多克隆抗体S-100(15E2E2+4C4.9)为即用型，购自北京中杉金桥公司。

1.3 方法免疫组化采用EnVision两步法染色，标本均经10%中性福尔马林固定，脱水，包埋，3 μm厚切片，脱蜡至水，柠檬酸高温高压抗原修复，3%H2O2浸泡10 min以消除内源性过氧化物酶的活性。一抗4 ℃孵育过夜，二抗室温孵育15 min，经DAB显色2～3 min，苏木精复染3 min，以PBS代替一抗作为阴性对照。

2 结果

2.1 临床特点患者均以鼻塞伴鼻出血、脓涕量增多、近期症状加重，伴头痛或嗅觉减退前来就诊。肿块均位于鼻腔(其中1例位于鼻腔嗅裂，1例位于筛窦)；CT示6例患者为鼻腔肿物(2例患者肿瘤已破坏鼻腔周围骨组织)，4例患者为鼻腔息肉。

2.2 病理特征不规则碎组织呈灰红、灰褐色，部分表面附黏膜，局灶溃疡，切面为均匀实性，质软至质中，可见出血、坏死(图1)。肿瘤呈组织学多形性，由3种胚层成分交织存在。上皮性区域可见分化良好及胞质透明的鳞状细胞团(图2)，也可见腺管样结构，局部内衬纤毛柱状上皮及黏液上皮，部分腺上皮有明显异型，呈腺癌样(图3)；肉瘤样区及良性梭形细胞区域围绕不成熟的鳞状细胞巢及腺样结构分布(图4)，4例中可见软骨及骨样组织(图5)，分化尚成熟，仅1例可见平滑肌样组织。分化程度不等的神经上皮细胞呈巢、团状及弥漫分布，神经上皮细胞呈假菊形团样排列，有些病例可见嗅神经母细胞瘤样区域(图6)。

2.3 免疫表型CK和EMA等上皮标志物表达于鳞状上皮及腺上皮成分，间叶成分表达vimentin；分化成熟的神经组织对Syn、NSE、S-100蛋白表达敏感。原始神经外胚层细胞(特别是小圆形细胞)CD99(图7)呈弥漫阳性，Syn、NSE呈局灶阳性。desmin均呈阴性，仅1例SMA呈阳性；Ki-67增殖指数40%～60%(图8)。

2.4 治疗及随访10例患者随访1～93个月(其中1例患者于2019年10月确诊为SNTCS)，中位时间27.5个月。10例患者均接受手术治疗，术后7例患者接受放疗，2例患者接受化疗，另1例患者接受靶向药物治疗。截止2019年11月，6例患者存活，4例患者死亡(其中3例患者肿瘤复发或转移)，复发率为20%，转移率为10%，生存率为60%。

3 讨论

SNTCS是非常罕见的高侵袭性肿瘤，文献报道不足100例[3]。SNTCS最早由Heffner和Hyams于1984年提出，其最常见的发病部位是鼻腔和鼻窦，偶发于眼眶、颅底、鼻咽、口腔和颅前窝[4]。据文献报道SNTCS发病年龄为18～79岁，中位年龄为60岁[5]。SNTCS好发于成年男性，亦可偶发于儿童，仅11%的SNTCS患者为女性[5]。

3.1 临床特点将本组10例SNTCS患者的临床特征进行分析，结果与文献报道相符。10例患者发病年龄28～69岁，平均47.3岁，男女比为4 ∶1。鼻腔鼻窦是最多见的发病部位，其余发生于鼻腔嗅裂和筛窦，其中有2例鼻腔占位的患者，肿瘤已侵犯鼻腔周围的骨组织(2例患者均发生转移且死亡)。虽然相关研究结果[6]推断，SNTCS的不良预后可能与肿瘤累及的位置、大小和周围骨质侵犯相关，但该假设仍未得到验证，需进一步收集病例进行分析。

①②③④⑤⑥⑦⑧图1 肿瘤为灰白色碎组织,局灶出血 图2 含有透明细胞的不成熟鳞状细胞巢图3 分化各异的腺管结构及周围肉瘤样区域 图4 肉瘤样区围绕不成熟的鳞状细胞巢及腺样结构分布 图5 腺癌及肉瘤组织中见骨样组织 图6 分化不等的神经上皮细胞,既有分化较为成熟的嗅上皮,排列成菊形团状,还有散在分布的分化相对原始的神经母细胞 图7 肿瘤细胞CD99呈阳性,EnVision两步法图8 肿瘤细胞Ki-67呈阳性,EnVision两步法

SNTCS最常见的临床表现是鼻塞和鼻出血，偶发症状为面部疼痛、咳嗽、吞咽困难、头痛、嗅觉和视力减退等。本组10例患者，均以鼻塞、流涕伴出血前来就诊，除了嗅觉减退、头痛，其余偶发症状均未出现，可能与肿瘤的位置、大小以及浸润程度有关[7]。

3.2 病理特征SNTCS具有畸胎瘤和癌肉瘤的特点，组织发生可能为原始胚胎组织或发育过程中迷离在上呼吸道的多潜能干细胞。该肿瘤包括来自3个不同胚层分化的多种组织成分，这些成分可以是分化成熟或不成熟的[5]。常见的组织成分包括：神经上皮和(或)鳞状上皮(源自外胚层)，腺样或管状结构和(或)纤毛柱状上皮(源于内胚层)，以及纤维、平滑肌、横纹肌、骨和软骨基质(来自中胚层)。典型的肿瘤中有良性和恶性上皮、间叶组织以及神经成分，包括神经上皮、胎儿型的透明鳞状上皮、癌肉瘤和神经母细胞瘤成分。本组6例患者肿瘤组织内可见胎儿型胞质透明的鳞状上皮，郭广秀等[8-9]报道50%～75%的SNTCS患者中能检及胎儿型的透明鳞状上皮，且鳞状上皮已作为诊断SNTCS的线索；6例可见腺癌成分，然而仅3例可见分化良好的鳞状上皮和纤毛柱状上皮，2例可见正常腺体成分(黏液腺体)。间叶组织在细胞结构和形态上存在多样性，可见具有纤维母细胞分化的良性及恶性的梭形细胞成分。当非典型梭形细胞的细胞数量增加、有丝分裂活跃时，提示发生纤维肉瘤。SNTCS可见腺癌、鳞状细胞癌与纤维肉瘤过度的区域。Heffner等[1,10]在收集的SNTCS病例中查见横纹肌肉瘤成分，并考虑横纹肌成分可能是造成肿瘤侵略行为的原因。但在本组10例患者中，均未查见横纹肌肉瘤区域。Heffner等[1-2,11]报道伴骨组织分化的SNTCS，本组也有4例患者伴骨及软骨样分化。SNTCS中亦可包含原始神经外胚层成分，呈原始的小圆形细胞形态，本组7例可见小圆形细胞区，特征性的表达神经母细胞瘤的标记(CD99、NSE均呈阳性，Syn部分阳性)[3,7]。

3.3 鉴别诊断鉴于SNTCS复杂的组织学构成，对SNTCS做出正确的诊断较为困难(特别是在组织较小或者活检组织不完整时)。SNTCS尤其需与嗅神经母细胞瘤、未成熟畸胎瘤、恶性混合瘤、畸胎瘤恶变、肉瘤样癌等鉴别[5, 7, 11]。(1)嗅神经母细胞瘤：好发于鼻腔鼻窦，由幼稚的小蓝圆细胞组成，部分可见菊形团结构，间质常常疏松水肿，但无SNTCS的上皮和肉瘤等其它成分，两者可资鉴别。(2)未成熟畸胎瘤：少见于鼻腔鼻窦，虽然有3个胚层成分和多少不等的未成熟神经上皮成分，与SNTCS相似；但无癌和肉瘤成分，有助于鉴别。(3)恶性混合瘤：多由一种成分发生恶变，常为上皮或肌上皮成分，背景易见良性混合瘤成分有助于诊断；SNTCS有多种恶性成分，无良性混合瘤成分，易于鉴别。(4)畸胎瘤恶变：其常由一种成分发生恶变，多数情况下为上皮成分恶变，少数情况下为肉瘤，无SNTCS的多种恶性成分。(5)肉瘤样癌：细胞常呈梭形，似肉瘤样，可出现恶性上皮成分，易与SNTCS混淆。肉瘤样癌无良性上皮和间叶成分以及嗅神经母细胞瘤样区域，均有助于鉴别。(6)其它：SNTCS还需与恶性黑色素瘤、横纹肌肉瘤等多种肿瘤鉴别。当活检组织较少时，鉴别非常困难。本组有1例患者曾被误诊为嗅神经母细胞瘤，并接受相关治疗，但症状无明显缓解后手术切除肿瘤才明确诊断。因此，完整取材、识别SNTCS向3个胚层分化的特征，对于鉴别诊断非常有利。

3.4 治疗及预后目前，SNTCS尚无标准的治疗方案，常用的方法是手术加术后放疗。Misra等[4]报道86例SNTCS患者的生存率为56.5%，复发率为26.1%，转移率为10.9%，复发且转移的几率为8.7%。“联合治疗”(手术+术后放疗+化疗)可能是较好的治疗方法[12]。仅接受术后放疗的患者，复发肿瘤中原始的小圆形细胞成分占比最大[7]；一部分患者接受联合治疗后，原始神经外胚层成分呈广泛的神经成熟现象，而未分化的原始神经外胚层成分，在化疗后的标本中完全消失，这也为化疗能诱导神经外胚层成分成熟的理论提供形态学依据[13]。本组10例患者，仅2例接受化疗，且无患者接受“联合治疗”，所以无法确定SNTCS化疗的有效性。化疗是否有利于SNTCS患者预后，仍需进行深入分析。

综上所述，SNTCS属于罕见的、进展迅速的恶性肿瘤，形态学和组织学均非常复杂，男性患者居多，好发年龄为50岁。由于SNTCS的临床表现多样性以及组织学形态的复杂性，该肿瘤易误诊。目前，手术切除辅以术后放疗是常见的治疗方法，当肿瘤复发或转移时应行化疗，可能会提高患者的生存率。