生长抑素联合普萘洛尔治疗肝硬化伴食管胃底静脉曲张破裂出血的效果及对血流动力学的影响

杨 岳，李宝纯，霍建凤

肝硬化为常见慢性进行性肝病，晚期并发症较多，食管胃底静脉曲张破裂出血(esophageal and gastric variceal bleeding, EGVB)最为严重，肝硬化患者中有12%～85%存在食管静脉曲张，其中30%～40%的患者会发生静脉曲张破裂而引起消化道出血，病死率极高[1]。如何有效治疗肝硬化伴EGVB，降低患者病死率是目前医学界重点关注的领域之一[2]。奥曲肽、质子泵抑制剂、止血药物等补液保守治疗以及胃镜下曲张静脉套扎等是肝硬化伴EGVB的主要治疗方法[3]。研究证实生长抑素止血效果明显，能选择性减少门静脉血流，降低肝血流量和引起出血的肝窦灌注量并降低门静脉压力，且对机体血流动力学影响不大[4]；有文献报道，β受体阻滞剂普萘洛尔口服后也可有效降低机体心排血量，促进内脏血管收缩，减少门静脉血流量并降低门静脉压力[5]。还有研究表明，药物联合使用能够有效提高药物的疗效[6]。鉴于此，本研究以生长抑素和普萘洛尔作为治疗药物，对比二者单一用药或联合应用对肝硬化伴EGVB的治疗效果及对血流动力学的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 收集2018年5月—2019年1月我院收治的肝硬化伴EGVB患者为研究对象。①纳入标准：入院后均经B超、X线及胃镜检查确诊为肝硬化伴EGVB；患者自主意识清晰；本次研究获得患者书面知情同意书，同时经医院医学伦理委员会批准同意。②排除标准：非食管胃底静脉曲张的消化道出血；对生长抑素和普萘洛尔不耐受或有反指征；合并有心、肺和肾等脏器严重原发病；敏感体质，对本研究中所用药物存在禁忌证。③剔除标准：对本研究依从性较差者；治疗期间出现严重不良反应而停止治疗者。参照纳入标准、排除标准和剔除标准，本研究最终纳入80例肝硬化伴EGVB患者，依据患者治疗方法不同分为A组28例、B组25例、C组27例。A组男16例，女12例；年龄35～65(49.51±2.06)岁；病因：乙型肝炎17例，酒精性肝炎8例，其他3例；肝功能分级(Child-Pugh分级)：A级6例，B级19例，C级3例。B组男15例，女10例；年龄36～63(49.10±2.11)岁；病因：乙型肝炎15例，酒精性肝炎6例，其他4例；Child-Pugh分级：A级4例，B级16例，C级5例。C组男15例，女12例；年龄35～63(50.03±2.01)岁；病因：乙型肝炎16例，酒精性肝炎7例，其他4例；Child-Pugh分级：A级7例，B级16例，C级4例。3组性别、年龄、病因、Child-Pugh分级等基线资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 所有入组患者均常规禁饮、禁食，积极治疗原发病的同时调整患者血压和血糖、止血、补液，并进行保肝、营养支持等常规对症处理。A组采用生长抑素联合普萘洛尔治疗，给予生长抑素(扬子江药业集团有限公司，国药准字H20066708)250 μg加入生理盐水20 ml静脉注射，维持静脉滴注(250 μg/h)每6～8 h给药1次，同时给予普萘洛尔(亚邦药业集团有限公司，国药准字H32020133)10 mg口服，3/d，调整用量使心率降低25%，且确保心率≥60/min。B组应用生长抑素治疗，给予生长抑素250 μg加入生理盐水20 ml静脉注射，维持静脉滴注(250 μg/h)每6～8 h给药1次。C组应用普萘洛尔治疗，给予普萘洛尔10 mg口服，3/d，调整用量使心率下降25%，但不低于60/min。3组均连续治疗3 d。

1.3疗效评估 依据患者临床症状改善情况、出血控制情况等评估临床疗效[7]。显效：治疗后1 d内出血现象控制，患者呼吸、脉搏、血压等生命体征平稳；有效：治疗后3 d内出血现象有效控制，生命体征轻微波动；无效：治疗后4 d出血现象未有效控制，需改用其他止血方案。总有效率=(显效+有效)/总例数×100%。

1.4观察指标 ①血流动力学指标测定：治疗前和治疗结束后，确保入组患者空腹状态，患者保持仰卧位，采用iE33飞利浦多普勒超声诊断仪探查门静脉主干，取样长度设为3 cm，取样线与血流呈60°角，测量中心静脉压(CVP)、门静脉压(PVP)、门静脉血流速度(VPV)，每项指标均连续测量3次取平均值，所有操作步骤严格按照说明书进行。②肝静脉压力梯度(HVPG)及胃肠激素水平检测：介入室采用血管造影机和多道心电血压仪行血管穿刺，测量HVPG；采集入组患者3 ml肘静脉血，常规离心取上清液置于-20℃冰箱保存待用，酶联免疫吸附法检测血清胃动素、胃泌素、生长抑素水平，试剂盒均购自上海酶联实业有限公司。③不良反应：观察3组的不良反应发生情况。

2 结果

2.1临床疗效比较 A组临床总有效率明显高于B组和C组，差异有统计学意义(P<0.05)。B组临床总有效率与C组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组肝硬化伴EGVB患者的临床疗效比较[例(%)]

注：A组采用生长抑素联合普萘洛尔治疗，B组采用生长抑素治疗，C组采用普萘洛尔治疗；EGVB为食管胃底静脉曲张破裂出血；与A组比较，aP<0.05

2.2治疗前后血流动力学指标变化 治疗前，3组CVP、PVP、VPV比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，3组PVP较治疗前明显降低，且A组明显低于B组和C组，差异有统计学意义(P<0.05)，B组与C组比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，3组其余指标组内和组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 3组肝硬化伴EGVB患者治疗前后的血流动力学指标变化

注：A组采用生长抑素联合普萘洛尔治疗，B组采用生长抑素治疗，C组采用普萘洛尔治疗；EGVB为食管胃底静脉曲张破裂出血，CVP为中心静脉压，PVP为门静脉压，VPV为门静脉血流速度；与治疗前比较，aP<0.05；与A组比较，cP<0.05

2.3治疗前后HVPG及胃肠激素水平比较 治疗前，3组HVPG、胃动素、胃泌素、生长抑素比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，3组HVPG、胃动素、胃泌素、生长抑素较治疗前明显降低，且A组明显低于B组和C组，差异均有统计学意义(P<0.05)，B组与C组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 3组肝硬化伴EGVB患者治疗前后的HVPG及胃肠激素水平比较

注：A组采用生长抑素联合普萘洛尔治疗，B组采用生长抑素治疗，C组采用普萘洛尔治疗；EGVB为食管胃底静脉曲张破裂出血，HVPG为肝静脉压力梯度；与治疗前比较，aP<0.05；与A组比较，cP<0.05

2.4不良反应发生情况比较 3组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 3组肝硬化伴EGVB患者的不良反应发生情况比较[例(%)]

注：A组采用生长抑素联合普萘洛尔治疗，B组采用生长抑素治疗，C组采用普萘洛尔治疗；EGVB为食管胃底静脉曲张破裂出血

3 讨论

EGVB是肝硬化引起的门静脉高压导致侧支循环建立、开放，致使食管-胃底静脉曲张，曲张静脉变薄，而易被粗糙食物损伤，也可被反流胃酸所腐蚀，并且压力升高会导致静脉破裂发生大出血，是引起肝硬化患者死亡的重要原因[8-9]。目前，国内外对肝硬化伴EGVB的治疗方案众多，主要有物理治疗和药物治疗，其中药物治疗以生长抑素、普萘洛尔等为主[10-11]。临床实践发现肝硬化患者静脉注射生长抑素后可选择性地减少门静脉血流，使肝血流量、门静脉压力降低。也有研究发现，人工合成的生长抑素类似物可通过生长抑素抑制胰高血糖素的分泌而减轻内脏血管的收缩，能明显降低门静脉压力[12]。Sieber等[13]通过实验也证实，生长抑素并不直接作用于内脏血管平滑肌细胞，而是通过抑制胰高血糖素的分泌而引起内脏血管收缩和减少内脏血流。钟朝晖等[14]实验研究发现，大鼠肝硬化过程中通过激活特异的生长抑素受体亚型基因引起的特异受体亚型mRNA的合成增加，从而调节特异的生长抑素受体介导的生长抑素类似物治疗肝硬化门静脉高压症。普萘洛尔作为非选择性β受体阻滞剂，能够长效降低门静脉压力，可通过β1受体阻滞作用，减慢心率、从而降低心输出量及内脏循环血容量，进而影响门静脉血流量并降低门静脉压力；还可阻滞血管壁β2受体，使α受体兴奋性增高，内脏循环阻力增高，从而降低肠血流量和门静脉压力；同时可选择性减少奇静脉血流量，明显减少曲张静脉血流量，从而降低曲张静脉的腔内压和管壁张力，防止破裂出血[15]。

但目前尚缺乏生长抑素联合普萘洛尔用于肝硬化伴EGVB患者的临床治疗研究，因此对于其联合用药研究是未来的一大趋势。而本次研究结果发现，A组临床总有效率明显高于B组和C组，但B组与C组相比较差异无显著性，表明生长抑素联合普萘洛尔治疗肝硬化伴EGVB患者的临床疗效明显优于二者单一用药，生长抑素联合普萘洛尔协同发挥止血、减少曲张静脉血流量、降低曲张静脉的腔内压和管壁张力、防止破裂出血等作用，实现增强临床治疗效果的目的。本次研究还发现，治疗后，3组仅PVP较治疗前明显降低，且A组明显低于B组和C组，3组治疗后的CVP、VPV相较差异无显著性，且3组不良反应总发生率比较差异无统计学意义；表明联合用药对患者血流动力学的影响并未较二者单一用药时明显增大，足以说明联合用药治疗肝硬化伴EGVB的安全性好。本研究还发现，治疗后，3组HVPG、胃动素、胃泌素、生长抑素较治疗前明显降低，且A组明显低于B组和C组。HVPG是评估门静脉高压的有效指标[16]，胃动素、胃泌素、生长抑素是反映机体胃肠动力的常见指标，联合用药患者的HVPG、胃动素、胃泌素、生长抑素明显低于二者单一用药。药物生长抑素属于天然肽类激素，能够有效地抑制内源性扩血管活性物质以及肝星状细胞收缩，阻断血管扩张，从而有效地降低门静脉血流量和压力，间接调节患者胃肠激素的水平[17]；而普萘洛尔能够有效降低患者脾静脉以及门静脉主干血流量，减少门静脉系统的血流灌注，降低患者门静脉高压[18]。故生长抑素联合普萘洛尔治疗肝硬化伴EGVB患者时能发挥较好的协同作用，在有效降低门静脉高压的同时明显改善患者的胃肠动力，临床积极作用明显。

基于以上分析，本次研究初步证实了生长抑素联合普萘洛尔可明显提高肝硬化伴EGVB患者的临床疗效，能够有效降低门静脉高压、调节胃肠激素水平，并且对患者血流动力学影响不大，或可作为肝硬化伴EGVB患者的一种安全有效的治疗方案。