孟鲁司特联合布地奈德治疗支气管哮喘急性发作期患儿的效果及对免疫和肺功能的影响

胡玉菲，刘 峰，柳俊芳

支气管哮喘是以气道高反应性为特征，反复发作的气道慢性炎症性疾病，是全球儿童常见的慢性呼吸系统疾病[1]。据统计，全球约有3亿人患有支气管哮喘，患病率为1%～18%，并有不断上升的趋势[2]。支气管哮喘急性发作期患儿气道严重阻塞，可突然发生胸闷、气促、呼吸困难等症状，若得不到及时治疗，会危及患儿生命安全[3]。目前，支气管哮喘尚无特定、有效的治疗方法，糖皮质激素在其治疗中占据了主导地位。布地奈德是一种非卤化肾上腺糖皮质激素，可抑制哮喘相关T淋巴细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞等的产生及释放，从而起到抗感染、抗过敏作用[4]；同时，布地奈德可使内源性糖皮质激素效能增强，稳定支气管平滑肌细胞，减轻平滑肌收缩反应，降低呼吸道高反应性，减少黏液分泌及黏膜水肿，从而改善肺功能[5]。但是，长期布地奈德治疗存在较多不良反应并可提高患儿对药物的耐药性，加之不能抑制白三烯的合成及释放，故其治疗支气管哮喘急性发作期患儿的效果尚有待提高[6]。相关研究表明，白三烯在支气管哮喘的发生发展过程中发挥着重要作用[7]。为此，以白三烯受体拮抗剂为治疗支气管哮喘新型药物的研制备受临床关注。孟鲁司特是一种白三烯受体拮抗剂，可抑制嗜酸性粒细胞浸润及炎症反应，并可减轻支气管痉挛，从而达到抗炎、控制哮喘、缓解临床症状及改善肺功能的作用[8]。故此，本研究以110例支气管哮喘急性发作期患儿为研究对象，旨在探讨孟鲁司特联合布地奈德治疗的临床效果及对免疫功能和肺功能的影响，以期为临床实践提供参考。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1纳入标准：符合“儿童支气管哮喘最新修订指南”中儿童支气管哮喘的诊断标准[9]，且处于急性发作期；年龄4～12岁，性别不限；无精神障碍者；家属对本研究知情同意；临床资料完整。

1.1.2排除标准：意识障碍者；严重感染者；严重肝肾功能、凝血功能异常者；对本研究使用药物过敏者；伴免疫系统疾病、先天性肺疾病、肿瘤性疾病者；合并其他类型的呼吸道疾病。

1.2一般资料 选取2018年7月—2019年8月邢台市第一医院收治的符合上述标准的110例支气管哮喘急性发作期患儿，根据治疗方法的不同分为观察组58例和对照组52例。其中观察组男31例，女27例；年龄5～11(9.24±1.71)岁；病程3个月～1年(0.68±0.12)年。对照组男29例，女23例；年龄4～12(9.12±2.52)岁；病程4个月～1年(0.71±0.10)年。2组的性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获医院医学伦理委员会批准同意进行。

1.3治疗方法 2组均给予止咳、平喘、祛痰、支气管扩张、吸氧、维持电解质平衡等常规治疗，对照组在此基础上加用布地奈德混悬液(鲁南贝特制药有限公司生产，国药准字H2003098)由氧驱动空气压缩泵雾化吸入，每日2次，每次10～15 min；观察组在对照组治疗基础上联合孟鲁司特钠治疗，具体用药方案：孟鲁司特钠咀嚼片(鲁南贝特制药有限公司生产，国药准字H20083330)每晚睡前顿服，<6岁患儿4 mg/d、6～12岁患儿5 mg/d。所有患儿均治疗2周。

1.4观察指标与评价方法

1.4.1疗效判定：治疗2周后比较患儿的临床疗效。临床疗效评价标准：①控制：患儿喘憋、肺部哮鸣音基本消失，第1秒用力呼气容积(FEV1)升高>35%；②显效：患儿哮喘发作较治疗前明显减轻，喘憋症状明显减轻，偶有咳嗽，呼吸平稳，肺部偶尔可闻及哮鸣音，不影响睡眠，FEV1升高25%～34%；③有效：患儿哮喘症状有所减轻，喘憋减轻，肺部可闻及少量哮鸣音，偶有咳嗽、胸闷，FEV1升高15%～24%；④无效：患儿喘憋症状无改善，双肺可闻及散在哮鸣音，FEV1无改善或恶化[10]。治疗总有效率=(控制+显效+有效)/总例数×100%。

1.4.2免疫功能指标测定：所有患儿于治疗前、治疗2周后采集晨起空腹肘静脉血5 ml，以3000 r/min离心15 min分离血清，应用特定蛋白分析仪(德国西门子公司生产)采用酶联免疫吸附法测定IgA、IgG、IgM及IgE水平，检测试剂盒购自德国西门子公司；应用流式细胞仪(美国Beckman Coulter XL公司生产)检测CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平，检测试剂盒购自美国Beckman Coulter XL公司。

1.4.3肺功能指标测定：所有患儿于治疗前及治疗2周后应用MasterScree型肺功能检测仪(德国耶格公司生产)测定患儿FEV1、最大呼气峰流速(PEF)、用力肺活量(FVC)、25%肺活量呼气流速(FEF25)。

1.4.4不良反应：观察比较2组治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1临床疗效比较 治疗2周后，观察组的治疗总有效率高于对照组(P<0.01)。见表1。

2.2免疫球蛋白比较 治疗前，2组IgA、IgG、IgM及IgE水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组IgA、IgG及IgM水平均高于治疗前，IgE水平低于治疗前，且观察组IgA、IgG、IgM升高程度和IgE降低程度均大于对照组(P<0.05或P<0.01)。见表2。

表1 2组支气管哮喘急性发作期患儿的临床疗效比较[例(%)]

注：对照组在常规治疗基础上加用布地奈德混悬液治疗，观察组在对照组基础上联合孟鲁司特钠治疗；与对照组比较，bP<0.01

表2 2组支气管哮喘急性发作期患儿的免疫球蛋白比较

注：对照组在常规治疗基础上加用布地奈德混悬液治疗，观察组在对照组基础上联合孟鲁司特钠治疗；与治疗前比较，aP<0.05，bP<0.01；与对照组比较，cP<0.05

2.3外周血T淋巴细胞亚群比较 治疗前，2组CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均高于治疗前，CD8+水平均低于治疗前，且观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+升高程度及CD8+降低程度均大于对照组(P<0.05或P<0.01)。见表3。

表3 2组支气管哮喘急性发作期患儿的外周血T淋巴细胞亚群比较

注：对照组在常规治疗基础上加用布地奈德混悬液治疗，观察组在对照组基础上联合孟鲁司特钠治疗；与治疗前比较，aP<0.05，bP<0.01；与对照组比较，cP<0.05

2.4肺功能指标比较 治疗前，2组FEV1、FVC、PEF及FEF25水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，2组FEV1、FVC、PEF、FEF25水平均显著高于治疗前，且观察组FEV1、FVC、PEF、FEF25升高程度均大于对照组(P<0.05或P<0.01)。见表4。

表4 2组支气管哮喘急性发作期患儿的肺功能指标比较

注：对照组在常规治疗基础上加用布地奈德混悬液治疗，观察组在对照组基础上联合孟鲁司特钠治疗；FEV1为第1秒用力呼气容积，PEF为最大呼气峰流速，FVC为用力肺活量，FEF25为25%肺活量呼气流速；与治疗前比较，aP<0.05，bP<0.01；与对照组比较，cP<0.05

2.5药物不良反应情况 2组的总不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5。

表5 2组支气管哮喘急性发作期患儿治疗期间不良反应发生情况比较[例(%)]

注：对照组在常规治疗基础上加用布地奈德混悬液治疗，观察组在对照组基础上联合孟鲁司特钠治疗

3 讨论

支气管哮喘是一种由多种炎性细胞、介质及细胞因子共同参与介导的可逆性气道慢性炎症性疾病，常出现气道高反应性、可逆性气流受限、反复发作性哮喘、咳嗽等临床症状[11]。目前，糖皮质激素是治疗支气管哮喘的最有效药物，可控制病情进展[12]。布地奈德是一种作用于糖皮质激素受体调控气道细胞内靶基因转录的非卤化肾上腺糖皮质激素，能够起到抗感染、抗过敏作用[13]。同时，布地奈德还可以稳定支气管平滑肌细胞，减轻平滑肌收缩反应，降低呼吸道高反应性，减少黏液分泌及黏膜水肿[14]。有学者研究发现，雾化吸入布地奈德能以较高浓度快速到达靶器官，迅速缓解患者临床症状，控制病情的进一步发展[15-16]。但因布地奈德不能抑制白三烯的合成及释放，在临床上治疗支气管哮喘具有一定局限性[17]。孟鲁司特能够抑制嗜酸性粒细胞浸润及炎症反应，从而达到抗炎、控制病情进展、改善肺功能的作用[18]。本研究结果显示，孟鲁司特联合布地奈德治疗支气管哮喘急性发作期患儿的总有效率为89.66%高于对照组的69.23%，提示孟鲁司特与布地奈德可能存在一定的协同作用，联合应用可有效改善支气管哮喘急性发作期患儿的临床症状并提高临床疗效。

现有研究认为，支气管哮喘是具有家族聚集倾向多基因遗传背景的疾病，气道自主神经功能紊乱是导致气道高反应性的病理生理基础，炎性介质、嗜酸性粒细胞、肥大细胞等均参与气道炎症的形成过程[19]。IgG是血清免疫球蛋白的主要成分，IgA可介导吞噬抗体依赖的细胞毒性作用，若机体IgA含量降低更易发生感染性疾病。IgE参与炎性介质的释放，并能加重气道炎症反应，促进气道高反应性。现有研究认为，CD3+是细胞免疫的主要组成部分，而CD4+主要起调节作用[20]。CD8+是一种细胞毒性T淋巴细胞，具有抑制CD4+及诱导靶细胞凋亡的作用。正常情况下，各免疫细胞相互协调及拮抗，细胞数目较为稳定，如果出现总数目或CD4+/CD8+变化，则可认为是免疫调节功能紊乱[21]。本研究结果显示，所有患儿治疗后的CD4+/CD8+比值升高，表明支气管哮喘急性发作期患儿处于免疫平衡失调状态。相关研究表明，哮喘急性发作期患儿CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgA、IgG及IgM水平下降，而CD8+及IgE水平升高，表现出免疫功能受损，从而降低免疫应答[21]。本研究结果显示，治疗后，2组IgA、IgG、IgM、CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均高于治疗前，IgE、CD8+水平低于治疗前，且观察组IgA、IgG、IgM、CD3+、CD4+及CD4+/CD8+升高程度和IgE、CD8+降低程度均大于对照组。表明孟鲁司特联合布地奈德可有效改善支气管哮喘急性发作期患儿的免疫功能，与上述研究结果相似。

FEV1、PEF、FVC均是反映患者肺功能常用的临床检测指标。本研究结果显示，治疗后，2组FEV1、FVC、PEF、FEF25水平均高于治疗前，且观察组FEV1、FVC、PEF、FEF25升高程度均大于对照组。提示孟鲁司特联合布地奈德可有效改善支气管哮喘急性发作期患儿的肺功能。另外，2组治疗期间总不良反应发生率比较差异无统计学意义。说明孟鲁司特联合布地奈德治疗支气管哮喘急性发作期患儿并未增加治疗过程中的不良反应，应用安全性良好。

综上所述，孟鲁司特联合布地奈德治疗支气管哮喘急性发作期患儿，可显著提高临床效果，有效缓解临床症状，降低气道高反应性，改善患儿免疫功能及肺功能，且安全性良好。