rt-PA治疗急性轻型缺血性脑卒中的疗效分析

姚美芬，徐建华

(上海健康医学院附属嘉定区中心医院 神经内科，上海 201800)

轻型脑卒中是临床常见的缺血性脑卒中类型，是指神经功能缺损程度轻，临床症状和体征轻微的急性缺血性脑卒中。各国指南及多种循证医学证据均认为急性缺血性脑卒中最有效的治疗措施为重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA)静脉溶栓治疗，然而对于轻型脑卒中的静脉溶栓治疗尚无共识，对于rt-PA用于轻型脑卒中的疗效和安全性均存在较大的争议。本研究回顾性分析2018年1月-2019年4月期间在上海市嘉定区中心医院接受rt-PA静脉溶栓治疗的轻型卒中患者的疗效、并发症以及短期预后。美国国立卫生研究院卒中量表 (National Institute of Health Stroke Scale,NIHSS)评分是目前临床最常用于疾病严重程度的判断方法。因此，本研究采用的NIHSS评分判断轻型卒中,标准为NIHSS≤5为轻型卒中,NIHSS>5为非轻型卒中[1-2]。

1 资料与方法

1.1纳入标准 急性缺血性脑卒中(急性脑梗死)诊断标准和静脉溶栓适应证符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》[3]，排除标准：除《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018指南》中推荐的禁忌证外，尚排除静脉溶栓后续桥接取栓、动脉溶栓等血管内治疗的患者。轻型卒中定义为NIHSS评分≤5,且NIHSS每一项评分是0或1分，意识项必须为0分[1]，NIHSS>5为非轻型卒中。

1.2病例选择 2018年1月至2019年4月上海市嘉定区中心医院神经内科病房住院患者，临床诊断为急性缺血性脑卒中的静脉溶栓患者115例，其中轻型脑卒中组58例，非轻型脑卒中组57例。所有患者接受详细病史问诊，完善血常规、肝肾功能、电解质、血脂、血糖、血同型半胱氨酸、梅毒、艾滋病、免疫等检验，入院后逐渐完善头颅核磁共振，头颈动脉CT血管造影(CTA)、心脏超声，颈动脉椎动脉超声、动态心电图等检查协助了解病因分型。记录所有患者的发病时间、就诊时间、影像学检查(头颅CT)时间及静脉溶栓开始、结束及患者到医院至用药时间(door to needle time,DNT)，详细记录溶栓前NIHSS评分，溶栓后24小时、溶栓后7天、90天NIHSS评分，分别记录各时间点NIHSS评分下降率以及与基线NIHSS相比的降低分值。同时记录溶栓后7天、90天改良 Rankin 量表 (modified Rankin Scale,mRS)评分了解疗效。溶栓后24 h或者患者出现病情变化(NIHSS 评分增加≥4分)时复查头颅CT。出血转化的定义为24 h复查的CT，将急性梗死灶合并病变血管供血区域内边界不清的点状或混杂的高低密度影[4]，症状性颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage,SICH)则指CT证实的颅内出血并伴有相关的神经功能恶化(NIHSS评分增加4分以上)[5]。预后判断根据mRS评分，其中mRS 0～2 分定义为良好结局，mRS 3～5分定义为不良结局。

1.3治疗方法 所有静脉溶栓的患者由神经内科专科医生评估判断并家属签署知情同意书后给予 rt-PA (Boehringer Ingelheim公司)静脉溶栓治疗，按照0.9 mg/kg计算患者需要的药物剂量，最大剂量不超过90 mg，用自带的灭菌注射用水稀释，其中10% rt-PA在1分钟内静脉射注，其余的90%静脉滴注，持续1小时。溶栓前后血压控制在180/100 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下。所有静脉溶栓患者于溶栓后24小时复查头颅CT，无出血的患者根据指南予以抗血小板或抗凝治疗，联合阿托伐他汀调脂、丁苯酞改善脑侧枝循环等对症支持治疗。

2 结 果

2.1一般资料 两组在男女比例，DNT时间差异无统计学意义，轻型卒中组与非轻型卒中组相比平均起病年龄偏小，基线NIHSS评分低。既往史方面，两组在糖尿病和既往脑梗死史方面差异无统计学意义，轻型卒中组中高血压和心房颤动/扑动的比例要明显低于非轻型卒中组。在TOAST分型上，轻型卒中组小动脉闭塞型的比例要明显高于非轻型卒中组，而心源性栓塞型的比例则要明显低于非轻型卒中组，其他分型上两组差异无统计学意义，见表1。

表1 两组一般情况比较

注：*Fisher精确概率法

2.2疗效和安全性比较 轻型卒中组在静脉溶栓后24 h、7 d及90 d NIHSS 评分较基线NIHSS评分下降的比例均要高于非轻型卒中组，但仅在90 d NIHSS下降率上两者差异有统计学意义。具体到NIHSS评分降低分值上比较，两组在24 h评估时差异无统计学意义，轻型卒中组在7 d和90 d的NIHSS评分降值上均要显著低于非轻型卒中组。在7 d和90 d mRS评分上，轻型卒中组均要显著低于非轻型卒中组，且在90 d mRS随访中发现轻型卒中组预后良好(mRS评分0～2分)的比例要显著高于非轻型卒中组。轻型卒中组的出血转化率和死亡比例均要明显低于非轻型卒中组(P<0.001)，症状性颅内出血的比例差异无统计学意义,见表2～3。

注：*Fisher精确概率法

注：*Fisher精确概率法

3 讨 论

轻型脑卒中的概念是由Epstein 和 Boas在1955年第一次提出[6]，迄今为止，轻型脑卒中尚未有统一标准。1995年美国国立神经病和脑卒中研究所的研究(National Institute of Neurological Disorders and Stroke,NINDS)将轻型脑卒中定义为基线NIHSS评分≤5分[7]。2013年的氯吡格雷用于急性高危非致残性脑血管事件(clopidogrelin high-risk patients with acute non-disabling cerebrovascular events,CHANCE) 试验则将 NIHSS 评分≤3分作为轻型脑卒中的诊断标准[8]，2016年我国《高危非致残性缺血性脑血管事件(HR-NICE)诊疗指南》 根据以往临床研究结果将轻型脑卒中定义为 NIHSS 评分≤3 分或NIHSS评分≤5分或改良Rankin量评分≤3分中的任意一种[2]。但是临床工作中发现部分发病表现为轻型卒中的患者合并颅内外动脉的重度狭窄或闭塞，而这部分患者在早期容易出现病情快速进展，往往造成严重的神经功能缺损，故单纯以基线NIHSS评分来判断是否是轻型卒中存在一定的局限性。Tortes-Mozqueda等则提出了波士顿急性脑梗死影像分型(BASIS)，该分型基于脑梗死急性期影像学表现：如果在CTA和MRA上有责任颅内外大血管闭塞表现(病变血管与梗死灶相关)，则为重型卒中；若无责任大血管闭塞，但非增强CT或MRI上有显著梗死灶，也归为重型卒中；其余则为轻型卒中[9]。BASIS分型能很好的评判预后，但在急诊室就诊时完善CTA或MRI检查会延误静脉溶栓时间，不利于尽可能早地挽救缺血半暗带，本研究中两组的DNT时间分别为(38.66±13.26) min和(36.47±14.69) min，显著低于《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018指南》推荐的60 min，未能在急诊室完善相关血管检查，因此本研究中轻型卒中与非轻型卒中的概念我们仍沿用基于NIHSS评分的评判标准。

静脉溶栓是目前治疗缺血性脑卒中最为有效的手段，但关于轻型卒中的静脉溶栓治疗仍存在较大的争议，普遍认为大部分轻型卒中即使不应用静脉溶栓治疗预后仍较好，另外对轻型卒中静脉溶栓后出血转化的顾虑是两个主要原因。NINDS 研究、欧洲急性脑卒中协作组研究Ⅲ(European Collaboration of Acute Stroke Study Ⅲ,ECASS Ⅲ)，阿替普酶溶栓作为缺血性脑卒中的急性非介入治疗(alteplase thrombolysis for acute noninterventional therapy in ischemic stroke,ATLANTIS)都将轻型脑卒中列为禁忌证。NINDS 研究的一篇回顾性分析58例轻型卒中(NIHSS评分≤5分)，42例予以了静脉溶栓治疗，16例应用安慰剂治疗，两组差异无统计学意义[10]；此外国际脑卒中试验(International Stroke Trial,IST)的一项回顾性亚组分析了106例轻型卒中患者，55例给予了静脉溶栓治疗和51例未静脉溶栓治疗，两组6个月结局良好比例差异无统计学意义[11]。一项随机多中心前瞻性研究，阿替普酶治疗轻型脑卒中患者的疗效研究(PRISMS)比较了发病3 h内的轻型脑卒中(NIHSS 评分≤ 5分) 患者应用阿替普酶及后续阿司匹林治疗与单纯应用阿司匹林的疗效及安全性，结果90天良好结局率差异无统计学意义，但静脉溶栓组有更高的颅内出血率[12]。2018 年You 等分析了7个项目3818例轻型脑卒中rt-PA 静脉溶栓患者，显示静脉溶栓的确可以改善轻型脑卒中的远期预后，但同时症状性颅内出血的风险显著高于对照组[13]，提示轻型卒中静脉溶栓治疗有效性的同时存在一定的出血转化风险。另外，一些研究则显示了静脉溶栓治疗轻型卒中可以获益。Ahmed等[14]研究发现对于 NIHSS 评分≤5分的患者，3 h内和3～4.5 h静脉溶栓均可以使患者获益。Greisenegger等[15]收集890例轻型脑卒中(NIHSS评分≤5分)患者的临床资料，其中静脉溶栓组445例，对照组445例，结果显示静脉溶栓组的90 d临床预后要显著好于对照组。中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018版对于时间窗内的急性轻型脑卒中可在充分评估、沟通的前提下考虑静脉溶栓治疗[3]，美国心脏协会/美国卒中协会(AHA/ASA)制定的2019年急性缺血性脑卒中早期管理指南亦认为对3 h内有轻度致残风险患者的静脉溶栓是合理的，对于3～4.5 h内的轻度致残风险的患者静脉溶栓是合理的同时应评估获益和风险。然而该指南不推荐3 h内和3～4.5 h内轻度非致残风险(NIHSS评分0～5分)的患者应用rt-PA静脉溶栓治疗[16]，这对于临床医生来说轻型卒中致残性与非致残性的判断尤为重要。

此研究中，两组男女患病率上差异无统计学意义，而轻型卒中组发病年龄低于非轻型卒中组，考虑与样本量较少有关。轻型卒中组患者合并心房颤动/扑动比例及其TOAST病因分型上心源性栓塞型的比例均显著低于非轻型卒中组(P均<0.01)，提示心房颤动/扑动患者往往引起心源性栓塞，引起较严重的神经功能缺损。轻型卒中组在静脉溶栓后24 h、7 d NIHSS评分较基线NIHSS评分下降的比例均要高于非轻型卒中组，并且轻型卒中组在90 d NIHSS下降率上明显高于非轻型卒中组(P<0.05)，此外在7 d和90 d mRS评分上比较，轻型卒中组均要低于非轻型卒中组，轻型卒中组预后良好(90 d mRS评分0～2分)的比例要显著高于非轻型卒中组，不仅提示了rt-PA静脉溶栓治疗轻型卒中的有效性，同时说明其有助于改善轻型卒中的短期预后。本研究中轻型卒中组在7 d和90 d的NIHSS评分降值上均要显著低于非轻型卒中组，考虑与轻型卒中组基线NIHSS评分较低有关。在安全性方面，轻型卒中组出血转化的比例显著低于非轻型卒中组(1/58∶11/58，P=0.002)，非轻型卒中组出血转化率高可能还与部分大面积脑梗死本身存在一定的出血转化风险有关。此研究中轻型卒中组死亡1例，该患者溶栓后24小时症状完全恢复正常，在溶栓后72小时突发猝死，考虑死亡原因为心源性猝死可能，而非轻型卒中组死亡9例，死亡原因均与大面积梗死相关，提示了rt-PA静脉溶栓治疗轻型卒中有较好的安全性。

本研究得出的结果提示了急性轻型卒中rt-PA静脉溶栓治疗不仅能早期改善患者的神经功能缺损，还有助于改善短期预后，同时相对于非轻型卒中组有较好的安全性。在临床工作中，临床医生在充分评估风险和获益，并做好医患沟通前提下，急性轻型脑卒中尤其是轻型致残性脑卒中静脉溶栓治疗是合理的。但因本研究存在样本量较少，随访时间较短的缺点，期待以后能开展大样本、多中心的随机对照研究为轻型脑卒中患者的静脉溶栓治疗提供更多的循证医学证据。