不同剂量右美托咪定对行乙状窦后微血管减压术的原发性三叉神经痛患者围术期血流动力学影响及脑保护作用

罗文文，罗文姿，刘志丽，胡 斌，宁 庚，靳彦涛，杨 莉

原发性三叉神经痛(idiopathic trigeminal neuralgia, ITN)为常见的神经性疾病，为三叉神经功能性病变导致其分布区域内疼痛。微血管减压术(microvascular decompression, MVD)是治疗ITN的方法之一，可有效缓解三叉神经痛，提高患者生活质量[1-3]。MVD属于后颅凹开颅手术，操作区域为桥脑小脑三角附近，邻近脑干，操作空间较为狭小，涉及较多的神经及血管，易出现严重的并发症，因此，手术时需注意脑组织功能的保护，降低手术损伤[4]。右美托咪定具有阻滞交感神经和镇静镇痛的作用，缺血状态下起到保护细胞的作用。目前MVD推荐右美托咪定使用方案为以负荷剂量1 μg/kg静脉滴注，维持10 min后调整为速度0.2～1.0 μg/(kg·h)持续静脉滴注[5-6]。本研究观察不同剂量右美托咪定对行MVD的ITN患者围术期血流动力学影响及脑保护作用，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年3月—2018年2月唐山工人医院收治的60例符合纳入及排除标准的行乙状窦后MVD的ITN，按照麻醉诱导前右美托咪定给药剂量的不同，分为高剂量组(n=21)、低剂量组(n=20)与对照组(n=19)。高剂量组男12例，女9例；年龄21～64(47.53±4.66)岁；病程1～120(59.77±26.77)个月；病变侧别为左侧7例，右侧14例；体质量48～82(50.36±7.55)kg；美国麻醉协会(ASA)麻醉分级为Ⅰ级15例，Ⅱ级6例。低剂量组男、女各10例；年龄23～62(47.78±3.62)岁；病程1～117(60.26±21.13)个月；病变侧别为左侧8例，右侧12例；体质量47～81(50.21±7.60)kg；ASA麻醉分级为Ⅰ级15例，Ⅱ级5例。对照组男11例，女8例；年龄22～64(47.91±3.71)岁；病程1～114(60.92±22.77)个月；病变侧别为左侧6例，右侧13例；体质量49～85(50.44±6.60)kg；ASA麻醉分级为Ⅰ级14例，Ⅱ级5例。3组性别、年龄、体质量等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①符合国际头痛学会分类委员会发布的ITN相关诊断标准[7]；②具有乙状窦后MVD治疗适应证；③ASA麻醉分级为Ⅰ、Ⅱ级；④均无酸碱平衡、电解质紊乱及内分泌疾病；⑤临床资料齐全；⑥患者及家属均知情同意且签署知情同意书。排除标准：①合并心肺功能不全或肝肾功能障碍者；②出现免疫功能或凝血功能障碍者；③有心动过缓和房室传导阻滞者；④术前气管插管超过30 s者；⑤存在阿片类药物成瘾或有精神类疾病者。

1.3治疗方法 所有患者术前12 h禁食水，术前30 min肌内注射盐酸戊乙奎醚0.5 mg(成都力思特制药股份有限公司，国药准字H20020606)，进入手术室后予面罩吸氧，静脉注射复方氯化钠注射液(杭州民生药业有限公司，国药准字H33020035)，监测无创血压、心电图及脉搏血氧饱和度。进行Allen实验后于局麻状态下行桡动脉穿刺置管，监测血压。麻醉诱导前30 min，高剂量组与低剂量组均静脉滴注右美托咪定负荷剂量1.0 μg/kg(四川国瑞药业有限责任公司，国药准字H20110097)，并于10 min内滴注完毕，并且持续静脉泵注右美托咪定，高剂量组静脉滴注速度为0.7 μg/(kg·h)，低剂量组静脉滴注速度为0.3 μg/(kg·h)，至手术结束前30 min停止，对照组则静脉滴注等容量的0.9%氯化钠注射液。3组麻醉诱导均为静脉注射罗库溴铵0.2 mg/kg(N.V.ORGANON，国药准字H20130486)、咪达唑仑0.5 μg/kg(江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20031037)、依托咪酯0.2 mg/kg(江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H32022992)、舒芬太尼0.5 μg/kg(宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20054172)，注射完毕5 min后进行气管插管，连接呼吸机进行机械通气，参数设置为呼吸频率10～14/min，潮气量6～8 ml/kg，维持呼吸末二氧化碳分压35～45 mmHg，麻醉诱导完成后进行右颈内静脉穿刺置管，监测中心静脉压。术中静脉泵注瑞芬太尼0.15～0.3 μg/(kg·min)(宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20030197)、丙泊酚3～8 mg/(kg·h)(AstraZeneca UK Limited，国药准字H20130535)维持麻醉，间断给予罗库溴铵，手术结束前30 min停用罗库溴铵，缝合时停止使用丙泊酚与瑞芬太尼。

1.4观察指标

1.4.1血流动力学相关指标检测：3组均于麻醉诱导前(T0)、麻醉诱导后(T1)、气管插管后即刻(T2)、手术结束即刻(T3)检测收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和心率(HR)。

1.4.2脑氧代谢相关指标检测：3组均于T0、T1、T2、T3时采集患者颈内静脉球部血及桡动脉血各2 ml进行血气分析，通过美国GEM Premier 3000血气分析仪测定动脉血氧饱和度(SaO2)、颈内静脉血氧饱和度(SjvO2)、颈内静脉血氧分压(PjvO2)、动脉血氧分压(PaO2)及血红蛋白(Hb)，计算脑氧摄取量(CEO2)与动脉-颈内静脉球部血氧差[D(a-jv)O2]。根据Fick公式[8]，CEO2=SaO2-SjvO2，D(a-jv)O2=(Hb×1.36×SaO2+0.0031×PaO2)-(Hb×1.36×SjvO2+0.0031×PjvO2)。

1.4.3血清脑组织损伤标志物检测：3组均于T0、T3及手术结束后24 h(T4)采集患者外周静脉血2 ml，以4000 r/min的速度常温离心10 min，取上清液，通过酶联免疫吸附法检测S100β和神经元特异性烯醇化酶(NSE)的水平。

1.4.4苏醒情况：记录3组意识恢复时间、自主呼吸恢复时间及拔管时间。

1.4.5不良反应发生情况：观察3组不良反应发生情况，如心动过缓、呛咳、躁动等。

2 结果

2.1血流动力学相关指标比较 3组T0、T3时HR、SBP、DBP水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组比较，高剂量组、低剂量组T1、T2时HR、SBP、DBP水平降低，差异有统计学意义(高剂量组：t=5.664、P<0.001，t=8.518、P<0.001，t=4.239、P<0.001，t=5.416、P<0.001，t=9.691、P<0.001，t=4.598、P<0.001；低剂量组：t=2.501、P=0.017，t=5.251、P<0.001，t=2.231、P=0.032，t=2.667、P=0.011，t=6.334、P<0.001，t=2.278、P=0.029)；与低剂量组比较，高剂量组T1、T2时HR、SBP、DBP水平降低，差异有统计学意义(t=2.079、P=0.044，t=3.978、P<0.001，t=2.105、P=0.042，t=3.967、P=0.001，t=3.628、P=0.001，t=2.334、P=0.025)；与本组T0时比较，高剂量组T1时HR、SBP、DBP与T2时SBP及T3时SBP、DBP水平均下降与T2时HR、DBP水平升高，低剂量组T1时HR、SBP、DBP及T3时SBP、DBP水平下降与T2时HR、DBP水平升高，对照组T1时SBP及T3时SBP、DBP水平下降与T2时HR、SBP、DBP水平升高，差异有统计学意义(高剂量组：t=9.235、P<0.001，t=17.129、P<0.001，t=6.769、P<0.001，t=6.628、P<0.001，t=5.278、P<0.001，t=5.221、P<0.001，t=5.255、P<0.001，t=3.215、P=0.002；低剂量组：t=4.341、P<0.001，t=12.523、P<0.001，t=3.027、P=0.005，t=13.339、P<0.001，t=9.043、P<0.001，t=5.572、P<0.001，t=2.465、P=0.019；对照组：t=6.397、P<0.001，t=12.782、P<0.001，t=6.382、P<0.001，t=12.541、P<0.001，t=8.079、P<0.001，t=4.289、P<0.001)。见表1。

表1 采用不同剂量右美托咪定行乙状窦后MVD的ITN3组血流动力学相关指标比较

注：高剂量组右美托咪定静脉泵注以0.7 μg/(kg·h)速度维持，低剂量组右美托咪定静脉泵注以0.3 μg/(kg·h)速度维持，对照组静脉滴注等容量的0.9%氯化钠注射液；MVD指微血管减压术，ITN指原发性三叉神经痛，T0指麻醉诱导前，T1指麻醉诱导后，T2指气管插管后即刻，T3指手术结束即刻，HR指心率，SBP指收缩压，DBP指舒张压；与对照组比较，aP<0.05，bP<0.01；与低剂量组比较，cP<0.05，dP<0.01；与本组T0时比较，eP<0.05，fP<0.01

2.2脑氧代谢相关指标比较 3组T0时CEO2、D(a-jv)O2水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组比较，高剂量组、低剂量组T1、T2、T3时CEO2、D(a-jv)O2水平均降低，差异有统计学意义(高剂量组：t=4.572、P<0.001，t=9.948、P<0.001，t=3.901、P<0.001，t=5.072、P<0.001，t=3.453、P=0.001，t=4.328、P<0.001；低剂量组：t=2.214、P=0.033，t=3.568、P=0.001，t=2.132、P=0.040，t=3.197、P=0.003，t=2.335、P=0.025，t=2.808、P=0.008)；与低剂量组比较，高剂量组T1、T2、T3时CEO2、D(a-jv)O2水平降低，差异有统计学意义(t=2.908、P=0.006，t=3.627、P=0.001，t=2.480、P=0.018，t=2.047、P=0.047，t=2.043、P=0.048，t=2.077、P=0.044)；与本组T0时比较，高剂量组T1、T2时CEO2水平升高，低剂量组T1、T2时CEO2、D(a-jv)O2及T3时CEO2水平升高，对照组T1、T2时D(a-jv)O2及T3时CEO2、D(a-jv)O2水平升高，差异有统计学意义(高剂量组：t=2.585、P=0.014，t=2.917、P=0.006；低剂量组：t=8.656、P<0.001，t=4.356、P<0.001，t=7.896、P<0.001，t=2.649、P=0.012，t=4.425、P<0.001；对照组：t=8.003、P<0.001，t=5.954、P<0.001，t=5.790、P<0.001，t=5.855、P<0.001)。见表2。

表2 采用不同剂量右美托咪定行乙状窦后MVD的ITN3组脑氧代谢相关指标比较

注：高剂量组右美托咪定静脉泵注以0.7 μg/(kg·h)速度维持，低剂量组右美托咪定静脉泵注以0.3 μg/(kg·h)速度维持，对照组静脉滴注等容量的0.9%氯化钠注射液；MVD指微血管减压术，ITN指原发性三叉神经痛，T0指麻醉诱导前，T1指麻醉诱导后，T2指气管插管后即刻，T3指手术结束即刻，CEO2指脑氧摄取量，D(a-jv)O2指动脉-颈内静脉球部血氧差；与对照组比较，aP<0.05，bP<0.01；与低剂量组比较，cP<0.05，dP<0.01；与本组T0时比较，eP<0.05，fP<0.01

2.3苏醒情况比较 3组意识恢复时间、自主呼吸恢复时间、拔管时间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 采用不同剂量右美托咪定行乙状窦后MVD的ITN3组苏醒情况比较

注：高剂量组右美托咪定静脉泵注以0.7 μg/(kg·h)速度维持，低剂量组右美托咪定静脉泵注以0.3 μg/(kg·h)速度维持，对照组静脉滴注等容量的0.9%氯化钠注射液；MVD指微血管减压术，ITN指原发性三叉神经痛

2.4血清脑组织损伤标志物比较 3组T0时S100β、NSE水平比较差异无统计学意义(P>0.05)；与对照组比较，高剂量组、低剂量组T3、T4时S100β、NSE水平下降，差异有统计学意义(高剂量组：t=6.002、P<0.001，t=13.073、P<0.001，t=8.699、P<0.001，t=10.866、P<0.001；低剂量组：t=3.282、P=0.002，t=9.390、P<0.001，t=3.234、P=0.003，t=5.781、P<0.001)；与低剂量组比较，高剂量组T3、T4时S100β、NSE水平下降，差异有统计学意义(t=3.077、P=0.004，t=3.994、P<0.001，t=5.789、P<0.001，t=5.093、P<0.001)；与本组T0时比较，3组T3、T4时S100β、NSE水平升高，差异有统计学意义(高剂量组：t=11.202、P<0.001，t=12.220、P<0.001，t=28.259、P<0.001，t=41.801、P<0.001；低剂量组：t=10.733、P<0.001，t=19.797、P<0.001，t=25.044、P<0.001，t=50.995、P<0.001；对照组：t=11.471、P<0.001，t=38.401、P<0.001，t=24.700、P<0.001，t=66.514、P<0.001)。见表4。

2.5不良反应发生情况比较 3组不良反应总发生率比较差异无统计学意义(χ2=2.528，P=0.283)。见表5。

表4 采用不同剂量右美托咪定行乙状窦后MVD的ITN3组血清脑组织损伤标志物比较

注：高剂量组右美托咪定静脉泵注以0.7 μg/(kg·h)速度维持，低剂量组右美托咪定静脉泵注以0.3 μg/(kg·h)速度维持，对照组静脉滴注等容量的0.9%氯化钠注射液；MVD指微血管减压术，ITN指原发性三叉神经痛，T0指麻醉诱导前，T3指手术结束即刻，T4指手术结束后24 h，NSE指神经元特异性烯醇化酶；与对照组比较，bP<0.01；与低剂量组比较，dP<0.01；与本组T0时比较，fP<0.01

表5 采用不同剂量右美托咪定行乙状窦后MVD的ITN3组不良反应发生情况比较[例(%)]

注：高剂量组右美托咪定静脉泵注以0.7 μg/(kg·h)速度维持，低剂量组右美托咪定静脉泵注以0.3 μg/(kg·h)速度维持，对照组静脉滴注等容量的0.9%氯化钠注射液；MVD指微血管减压术，ITN指原发性三叉神经痛

3 讨论

目前MVD是治疗ITN的首选方式，效果确切。然而，由于ITN患者多伴有高血压，行MVD时应选择合适的药物来维持术中血流动力学稳定，加之手术操作位置较为特殊，易造成组织水肿等并发症，术中应最大限度降低脑组织损伤[9]。

右美托咪定为美托咪定的右旋对映异构体，是地托咪定甲基衍生物，对α2受体具有高度选择性，其亲和力是α1受体的1620倍[10]。右美托咪定一方面通过作用于中枢神经突触前与突触后以抑制去甲肾上腺素释放，降低突触后膜的兴奋性；另一方面通过百日咳毒素敏感性G蛋白来抑制腺苷酸环化酶，降低细胞中cMAP水平，激活钾通道细胞超极化，产生突触后抑制，抑制Ca2+内流至神经末梢，从而抑制递质释放而产生突触前抑制[11-13]。在临床用药过程中，小剂量右美托咪定可能达不到预期效果，而大剂量右美托咪定可能增加患者各脏器负荷[14]。因此，本研究分析不同剂量右美托咪定对患者围术期血流动力学的影响及脑保护作用，为临床用药提供参考依据。

俞玉龙等[15]研究显示，右美托咪定作为辅助用药应用于麻醉时，可使患者血流动力学更加平稳，且无呼吸抑制等不良反应的发生。本文高剂量组、低剂量组T1时HR、SBP、DBP水平均较本组T0时降低，且高剂量组下降更为明显，可能是由于高剂量的右美托咪定可复合其他交感神经阻滞药物，如瑞芬太尼等，从而使交感神经的兴奋性降低，进而使HR、SBP、DBP下降[16]。本文3组T2时HR、SBP、DBP水平较本组T1时明显升高，且对照组上升趋势更为显著，高剂量组则相对平缓，提示高剂量右美托咪定可有效抑制气管插管及手术操作对患者循环系统的刺激，同时可通过降低交感神经兴奋性来抑制应激状态下HR、SBP、DBP升高，降低心肌做功，稳定血流动力学水平。

临床常通过颈内静脉球部血液来代替脑静脉血，其中CEO2、D(a-jv)O2水平可评估全脑血液代谢情况，反映脑血流和脑氧耗之间的关系[17-18]。MVD麻醉过程中脑氧供需平衡的控制有利于保护脑组织，其中D(a-jv)O2水平的降低代表脑供氧充足，CEO2水平降低则提示脑灌注改善。陆军[19]研究表明，右美托咪定能有效降低术中CEO2、D(a-jv)O2水平，改善脑氧供需状态。本研究结果显示，与对照组比较，高剂量组、低剂量组T1、T2、T3时CEO2、D(a-jv)O2水平均降低，与上述研究结果一致，且高剂量组下降更为明显，说明高剂量右美托咪定有利于降低脑耗氧量，亦有利于保持脑氧供需平衡。

脑损伤初期常伴有S100β、NSE水平升高。S100β被认为是神经系统特异性蛋白，其表达水平很大程度上反映神经胶质细胞损伤程度；NSE在正常机体内的水平较低，一旦发生大脑局部缺血缺氧，神经元细胞释放NSE，其能通过破坏的血脑屏障进入血液循环，进而使血清NSE水平升高[20-22]。本文3组T3、T4时S100β、NSE水平均较本组T0时明显升高，提示MVD可损伤脑组织；相较于高剂量组与低剂量组，对照组T3、T4时S100β、NSE水平升高趋势更为显著，提示麻醉诱导前30 min进行右美托咪定静脉滴注有利于减轻脑组织损伤。盛福庭等[23]研究发现，在推荐范围内使用右美托咪定与行颅脑手术患者的脑组织保护作用呈正相关。本文高剂量组T3、T4时S100β、NSE水平低于低剂量组，与上述研究结果相符，推测可能是由于高剂量右美托咪定有效抑制了儿茶酚胺的释放，降低了谷氨酸盐神经毒性，调节了相关蛋白平衡[24]。本文3组意识恢复时间、自主呼吸恢复时间、拔管时间比较差异无统计学意义，说明右美托咪定的使用对患者麻醉苏醒无明显影响，与李扬等[25]研究结果一致。本文3组不良反应总发生率比较无明显差异，说明加大右美托咪定用药剂量不会明显增加不良反应，安全性较高。

综上所述，高剂量右美托咪定更有利于稳定行乙状窦后MVD的ITN患者围术期血流动力学，改善脑氧代谢水平，降低血清脑损伤标志物含量，不影响患者麻醉苏醒时间，安全性较高。